阿尔茨海默病突破：新型生物标志物YWHAG与新药进展

随着人口老龄化，痴呆已成为老年人的常见病，其中阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）痴呆占60%～80%，是老年人失能和死亡的主要原因。AD防治是一个世界性难题，首要的原因在于难以早期诊断[1]。

AD是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。其临床表现严重影响着患者的日常生活，因此通过多方面的诊断方法和治疗方案来早期识别AD、缓解AD的症状。

近年来，随着科学技术的飞速发展和对神经系统疾病研究的不断深入，阿尔茨海默病的新型诊断方法和治疗手段逐渐走进大众视野，如新型生物标志物的检测、新型药物的出现等。

新型生物标志物的检测带来新希望

血液检测可以很快预测患阿尔茨海默病的风险

研究表明，通过检测血液中特定的蛋白质，尤其是Tau蛋白的不同形态，可以反映出阿尔茨海默病的病理变化。Tau蛋白的生物学功能主要是维持神经元内部微管结构的稳定，然而，在阿尔茨海默病的进展过程中，Tau蛋白会从微管上逐渐脱落并形成缠结。

经过深入研究发现，Tau蛋白的磷酸化修饰对于疾病的病理进展至关重要，特别是p-tau217这一重要的生物标志物，几乎可以百分之百准确地预测受试者是否患有阿尔茨海默病[2]。

除了p-tau217之外，研究人员还发现神经丝轻链蛋白（neurofilamentlightchain，NfL），能够指示神经元受损的程度；而胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），则与维持胶质细胞的结构密切相关。

多重脑脊液蛋白质组学确定用于诊断和预测阿尔茨海默病的生物标志物

7月10日，NatureHumanBehaviour杂志发布了“MultiplexcerebrospinalfluidproteomicsidentifiesbiomarkersfordiagnosisandpredictionofAlzheimer’sdisease”，揭示了用于AD诊断和预测的有前途的高性能生物标志物，对针对不同病理机制的临床试验具有重要意义。

该研究采纳了AIforMedicine（简称AI4M，即人工智能驱动的医学研究）的创新思路与分析策略，针对到目前为止规模最庞大的高通量脑脊液蛋白质组学（包括6361种蛋白质）的数据进行分析建模，发现了一种名为YWHAG的新型生物标志物，该生物标志物在阿尔茨海默病的诊断与预测中展现出重要的价值。

研究结果显示，YWHAG在识别生物学定义的AD和临床诊断的AD痴呆时的准确度分别高达96.9%和85.7%，联合4个（YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR）和5个（ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1）蛋白的组合进行诊断时，更是将诊断的准确性提升到了98.7%和97.5%。YWHAG有效预测了AD痴呆的临床进展，并与AD核心生物标志物和认知能力下降密切相关[3]。

YWHAG优异的诊断性得到了验证，甚至比传统的AD脑脊液核心生物标志物Aβ42和P-Tau181更有临床应用价值。

阿尔茨海默病新型药物的问世

仑卡奈单抗注射液（Lecanemab）

Lecanemab治疗早期阿尔茨海默病早在2022年的TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE上发表的“LecanemabinEarlyAlzheimer'sDisease”就已经提出了Lecanemab可治疗早期阿尔茨海默病的观点。

可溶性和不溶性聚集的聚集性淀粉样蛋白-β（Aβ）的积累可能会启动或增强阿尔茨海默病的病理过程。Lecanemab是一种人源化单克隆抗体，以高亲和力与可溶性β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维结合，其对神经元的毒性比单体或不溶性原纤维更大。

Lecanemab在早期阿尔茨海默病中降低了淀粉样蛋白的标志物，并且在18个月时与安慰剂相比，导致认知和功能指标的下降适度减少，但与不良事件相关。因此，还需行更长时间的试验来确定Lecanemab在早期阿尔茨海默病中的疗效和安全性[4]。

Lecanemab治疗早期阿尔茨海默病的3期研究的最新安全性结果

多项临床试验显示，Lecanemab的耐受性良好，但与安慰剂相比，其风险包括淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）和输液反应的发生率增加[5]。

多奈单抗注射液（Donanemab）

Donanemab治疗早期阿尔茨海默病多奈单抗注射液早在2021年就已经顺利完成了Ⅱ期临床试验，目前正式应用于临床。

淀粉样蛋白β（Aβ）肽以淀粉样斑块的形式在大脑中积累是阿尔茨海默病的早期事件，据推测会导致神经退行性变伴认知和功能障碍。

淀粉样蛋白斑块在疾病进展中的作用得到了增加或减少Aβ沉积的不常见遗传变异的研究的支持。疾病早期淀粉样蛋白斑块的存在增加了从轻度认知障碍发展为痴呆的可能性[6]。旨在去除淀粉样蛋白斑块的干预措施被假设可以减缓阿尔茨海默病的临床进展。

阿尔茨海默病的第2个神经病理学标志是存在含有过度磷酸化tau蛋白的细胞内神经原纤维缠结。目前的疾病模型表明，Aβ会触发tau病理学，Aβ和tau之间复杂而协同的相互作用会在疾病后期表现出来，并导致了阿尔茨海默病的进展。Donanemab是一种人源化IgG1抗体，靶向仅存在于已建立的斑块中的N端焦谷氨酸Aβ表位。其对该表位具有特异性，并且不显示与其他Aβ物种的脱靶结合，神经递质或其受体，没有已知的症状影响。

Donanemab：首次批准

Donanemab主要用于治疗患有早期症状性阿尔茨海默病的成人患者（轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者）[7]。

对阿尔茨海默病未来研究的展望

新型生物标志物的发现和新型治疗药物的问世，标志着阿尔茨海默病在诊断与治疗方面有了突破性的进展，相信在未来的临床研究中可能会发现准确性更高的生物标志物和疗效更确切、不良反应更少、更加便捷的药物，从而延缓阿尔茨海默病的病情进展及改善患者的生活质量。

参考文献：

[1]田金洲,解恒革,王鲁宁,等.中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J].中华老年医学杂志,2021,40(3):15.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.03.001

[2]AbbottA.BloodtestscouldsoonpredictyourriskofAlzheimer's.Nature.2024Aug;632(8024):243-245.doi:10.1038/d41586-024-02535-x.PMID:39112619.

[3]Guo,Y.,Chen,SD.,You,J.etal.MultiplexcerebrospinalfluidproteomicsidentifiesbiomarkersfordiagnosisandpredictionofAlzheimer’sdisease.NatHumBehav8,2047-2066(2024).https://doi.org/10.1038/s41562-024-01924-6

[4]vanDyckCH,SwansonCJ,AisenP,BatemanRJ,ChenC,GeeM,KanekiyoM,LiD,ReydermanL,CohenS,FroelichL,KatayamaS,SabbaghM,VellasB,WatsonD,DhaddaS,IrizarryM,KramerLD,IwatsuboT.LecanemabinEarlyAlzheimer'sDisease.NEnglJMed.2023Jan5;388(1):9-21.doi:10.1056/NEJMoa2212948.Epub2022Nov29.PMID:36449413.

[5]Honig,L.S.,Sabbagh,M.N.,vanDyck,C.H.etal.Updatedsafetyresultsfromphase3lecanemabstudyinearlyAlzheimer’sdisease.AlzResTherapy16,105(2024).https://doi.org/10.1186/s13195-024-01441-8

[6]MintunMA,LoAC,DugganEvansC,WesselsAM,ArdayfioPA,AndersenSW,ShcherbininS,SparksJ,SimsJR,BrysM,ApostolovaLG,SallowaySP,SkovronskyDM.DonanemabinEarlyAlzheimer'sDisease.NEnglJMed.2021May6;384(18):1691-1704.doi:10.1056/NEJMoa2100708.Epub2021Mar13.PMID:33720637.

[7]Kang,C.Donanemab:FirstApproval.Drugs84,1313-1318(2024).https://doi.org/10.1007/s40265-024-02087-4

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖

[声明：本网站所有内容，凡未注明来源为“转载”，版权均归巢内网所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：巢内网”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们]