免疫治疗引起的神经系统并发症

免疫治疗是一种通过调节免疫反应来治疗疾病的策略，包括诱导、增强或抑制免疫反应。今天和大家分享的是免疫治疗药物可能引起的神经系统并发症。

干扰素

干扰素（IFN）根据其分子结构、抗原特性和来源，可分为α、β和γ三种类型。目前，干扰素导致神经系统不良反应的具体机制尚不明确。可能的机制是通过改变中枢神经系统中的肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质等神经内分泌因子的分泌，从而诱发或加剧神经系统的不良反应。

干扰素治疗引起的神经系统不良反应主要表现为精神或情绪异常，如抑郁和焦虑等。在严重的情况下，患者可能出现幻觉或自杀倾向。干扰素-α的神经毒性通常与剂量相关，而神经精神不良反应的发生率与患者的精神疾病家族史和个人史、干扰素的剂量以及治疗持续时间有关。

因此，在开始干扰素治疗前，医生应仔细询问患者的精神疾病史和家族史，并评估患者的精神心理状况。必要时，应及时请心理专科医师进行评估和干预，以降低治疗过程中出现神经系统不良反应的风险。

分子靶向药物

目前临床上使用的分子靶向药物主要包括以下几类：酪氨酸激酶抑制剂、配体抑制剂、重组人源化单克隆抗体以及蛋白酶抑制剂。这些药物中，重组人源化单克隆抗体引起的神经系统并发症的具体机制尚不完全清楚。

以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的单克隆抗体，如贝伐珠单抗，能够作用于中枢神经系统的血管内皮细胞。这可能会引起毛细血管的渗漏、血脑屏障的破坏以及轴突的肿胀，从而诱发血管源性水肿或破裂出血。此外，其他一些药物，如利妥昔单抗，可能通过影响B细胞的免疫功能，导致颅内的脱髓鞘病变。

在临床上，患者可能会出现以下神经系统并发症：

·可逆性后部白质脑病（RPLS），这通常与使用VEGF靶向药物有关，例如贝伐珠单抗和索拉菲尼。

·进行性多灶性白质脑病（PML），这通常见于作用于免疫细胞的单克隆抗体，如利妥昔单抗和那他珠单抗。MRI检查通常显示双侧顶枕叶对称性病变。

为了明确药源性PML的诊断，腰椎穿刺脑脊液检查是必要的。对于疑似患者，可以进行脑脊液JC病毒DNAPCR检测。PML的诊断需要综合考虑分子靶向药物治疗史、临床表现和辅助检查结果。确诊PML需要组织病理学的证实。

与VEGF靶向药物相关的RPLS症状出现的时间可能不一，从治疗开始后的16小时到1年内都有可能。一旦诊断为RPLS，应立即停用相关药物，并积极控制高血压。如果及时得到治疗，大多数RPLS的症状是可逆的。

静脉用免疫球蛋白

静脉用免疫球蛋白（IVIg）治疗后，患者可能会出现一些神经系统的并发症。目前，IVIg引发神经系统并发症的具体机制尚不明确。一种推测是，高剂量的IgG可能通过血脑屏障进入脑脊液，与脑脊液成分发生炎症反应，导致细胞因子释放。IVIg治疗可能引起的神经系统不良反应包括头痛、无菌性脑膜炎以及可逆性后部白质脑病。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1，以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体。由ICIs引起的神经系统免疫相关不良事件（irAEs）虽然罕见，但可能非常严重。ICIs在靶向肿瘤细胞异常表达的抗原的同时，也可能与神经元或肌肉细胞生理性表达的抗原发生交叉免疫反应，导致继发的免疫损伤。ICIs可能增强自身免疫反应，诱发神经系统副肿瘤综合征症状加重，引发irAEs。

ICIs治疗可能引起的神经系统不良反应包括免疫介导的脑炎、无菌性脑膜炎、垂体炎、脊髓炎以及脱髓鞘疾病等中枢神经系统病变，也可能引起肌病、吉兰-巴雷综合征和重症肌无力等周围神经系统病变。ICIs相关的免疫介导脑炎在MRI上表现为边缘叶弥散受限，可能伴有强化。垂体炎患者可见垂体增大，部分患者可能伴有强化。脱髓鞘病变患者多见“开环样”强化。腰椎穿刺检查可发现符合ICI相关无菌性脑膜炎的脑脊液细胞学变化。

在诊断ICIs相关的神经系统irAEs时，需要与感染性疾病、代谢性疾病、脑转移、脑血管病（如脑出血、脑梗死）以及肿瘤软脑膜转移等疾病进行鉴别。累及周围神经系统的患者需要与代谢、中毒（如化疗、维生素缺乏）等病因进行鉴别，如果存在脑神经受累，还需排除脑膜转移的可能性。

ICIs相关的神经系统irAEs的治疗需要根据疾病的严重程度进行评估和分级。对于ICIs相关的脑炎患者，轻度患者（G1级）建议维持ICI治疗，如果症状无好转或恶化，则永久停用ICI。中度患者（G2级）可以暂时维持ICI治疗，同时密切监测症状和体征，并排除病毒或细菌感染（在排除感染前，可以考虑经验性应用抗病毒药物或抗生素）。重度至极重度患者（G3~G4级）应永久停用ICI，并在排除感染后接受大剂量糖皮质激素治疗（0.5~1mg/(kg.d)）。

对于ICIs相关的无菌性脑膜炎患者，轻度至中度患者（G1-G2级）建议口服泼尼松/泼尼松龙0.5~1mg/kg、1次/d。对于重度至极重度患者（G3-G4级），建议静脉给予甲泼尼龙1~2mg/kg、1次/d。在明确诊断前，可以考虑经验性抗病毒（阿昔洛韦）或抗生素治疗。

对于ICIs相关的脊髓炎患者，可以给予大剂量糖皮质激素治疗。如果激素治疗无效，可以考虑IVIg或血浆置换。对于ICIs相关的重症肌无力及吉兰-巴雷综合征患者，首选大剂量糖皮质激素治疗。如果没有改善，可以考虑使用IVIg或血浆置换。

嵌合抗原受体T细胞治疗

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种先进的免疫疗法。该治疗过程涉及从患者体内提取T细胞，通过基因工程技术使其表达出能够特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体。经过体外扩增后，这些改造后的T细胞被重新输回患者体内，以激活其对肿瘤细胞的杀伤作用。CAR-T治疗主要用于治疗那些复发或难以用传统方法治愈的B细胞血液系统恶性肿瘤。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T治疗中可能遇到的最严重的不良反应之一。ICANS的确切病理生理机制尚未完全明了，但普遍认为它与T细胞的激活或结合以及免疫调节疗法引发的增强或超常的免疫反应有关。其他免疫活性细胞，如骨髓细胞、单核细胞和巨噬细胞等，也可能参与了ICANS的病理过程。

ICANS的症状多样，包括意识状态和行为的改变、幻觉、语言障碍、癫痫发作、精细运动功能障碍、绘图困难、头痛和疲劳等。神经系统症状通常首先表现为注意力下降和语言障碍，并可能迅速恶化。轻度ICANS患者可能出现定向障碍和轻微的语言功能障碍，而重症患者则可能出现严重的语言障碍或沉默、癫痫发作。

ICANS患者的治疗和评估通常依据免疫效应细胞相关脑病（ICE）的标准进行。

细胞毒性药物

细胞毒性药物的作用机制是干扰肿瘤细胞的核酸和蛋白质的结构与功能，从而直接抑制肿瘤细胞的增殖或诱导肿瘤细胞的程序性死亡。由于存在血脑屏障，细胞毒性药物可能引起的神经系统并发症主要影响周围神经系统，而非中枢神经系统。

(一)甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，其临床使用可能导致无菌性脑膜炎、急性横贯性脊髓病、酒精中毒样脑病和白质脑病等神经毒性反应。MTX引发的神经毒性主要与药物剂量和给药方式有关。CT扫描通常显示为广泛的白质低密度非增强病变，而MRI的T2/FLAIR序列则可揭示皮质下广泛的白质病变。部分患者在停用MTX后，影像学表现可能恢复。使用亚叶酸和其他抗肿瘤药物的联合治疗有助于减轻MTX的神经毒性。短期使用皮质类固醇可以缓解MTX引起的无菌性脑膜炎症状。通过将MTX与鞘内给药的氢化可的松或口服皮质类固醇联合使用，可以在一定程度上预防无菌性脑膜炎的发生。

(二)铂类药物

铂类药物是导致化疗相关周围神经病变的最常见化疗药物。顺铂和奥沙铂等铂类化合物引发的神经系统并发症可能与其直接的神经毒性有关，也可能与药物引起的代谢紊乱有关。

1.顺铂：对称性周围神经病变是顺铂治疗过程中常见的并发症。

2.奥沙铂：大多数接受奥沙铂治疗的患者在接受每次给药后的24至72小时内，会出现急性神经感觉综合征，主要表现为手、脚和口周区域的感觉异常和感觉减退，以及肌肉痉挛。每次给药后，这些症状通常会再次出现。其他罕见的神经毒性表现包括尿潴留和莱尔米特征，以及可逆性后部白质脑病。

目前，对于铂类药物引起的周围神经病变，尚无有效的治疗手段，治疗主要以对症治疗为主。例如，使用抗抑郁药物如度洛西汀可以改善慢性疼痛症状。

(三)紫杉醇

紫杉醇和多西他赛是两种抗微管类药物，广泛用于多种肿瘤的治疗。大约60%的患者在接受治疗时会出现神经毒性。紫杉醇引发的周围神经病变可能与微管结构的破坏有关，这种破坏会影响轴突运输、神经节和周围神经中的巨噬细胞以及脊髓中的小胶质细胞的正常功能。患者在接受紫杉醇治疗时可能会出现急性疼痛综合征和反射消失，还可能伴有口周麻木和自主神经功能障碍。目前，对于接受包括紫杉醇在内的神经毒性药物治疗的癌症患者，还没有公认的特效药物来预防化疗引起的周围神经病变。在疼痛治疗方面，紫杉醇与顺铂的治疗方案相似。

(四)长春新碱

长春新碱是一种源自植物的细胞毒性药物，其抗癌效果主要通过抗微管作用实现。该药物能够与β-微管蛋白结合，进而干扰细胞分裂过程中纺锤体的正常组装与解构。此外，由于β-微管蛋白在神经元轴突中也有表达，长春新碱与之结合会导致轴突微管蛋白结构发生改变，进而引起外周神经轴索运输系统的损害，通常这种损害是可逆的。大约一半的患者可能会经历自主神经功能障碍，表现为腹痛、便秘等症状，而少数患者则可能出现性功能障碍、直立性低血压或无张力膀胱等更为严重的并发症。目前，尚未有公认的特效药物用于预防长春新碱引发的周围神经病变，而其疼痛治疗则与顺铂相似。

参考文献

王伟,罗本燕.神经病学[M].北京:人民卫生出版社,2023

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