外周免疫细胞年轻化减轻AD模型小鼠的病理特征和行为缺陷

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其发病机制复杂，至今仍未完全阐明。近年来，免疫衰老在AD发病中的作用逐渐受到重视。

近期，陆军军医大学大坪医院神经内科的研究团队在《ScienceAdvances》上发表的一篇题为"RejuvenationofperipheralimmunecellsattenuatesAlzheimer’sdisease-likepathologiesandbehavioraldeficitsinamousemodel"的研究论文，为我们带来了新的希望。该研究通过年轻骨髓移植（BoneMarrowTransplantation,BMT）的方式，探讨了免疫再生在AD治疗中的潜力。研究发现，年轻化的外周免疫细胞能够显著减轻模型小鼠的AD样病理特征和行为缺陷，为AD治疗提供了新的策略。

背景

AD是最常见的神经退行性疾病，其特征性病理改变包括脑内淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）斑块沉积、神经元纤维缠结以及神经元丢失等。随着人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。当前，AD的治疗手段有限，迫切需要寻找新的治疗策略。

免疫衰老是指随着年龄增长，免疫系统功能逐渐下降的过程。衰老的免疫系统不仅在系统性衰老中起因果作用，还增加了与年龄相关疾病的易感性，包括AD。研究发现，衰老的免疫细胞在AD的发病机制中扮演了重要角色，包括促进Aβ的沉积和神经炎症等。

研究目的与方法

该研究旨在探讨通过年轻BMT恢复老年小鼠外周免疫细胞活力的可行性，并评估其对AD病理特征和行为缺陷的影响。研究使用了APP/PS1转基因小鼠模型，通过异种慢性BMT模型，将年轻小鼠的骨髓细胞移植到老年小鼠体内。

研究团队构建了两个骨髓移植小鼠模型，一组接受年轻小鼠骨髓移植，另一组作为对照接受同龄老龄小鼠骨髓移植。研究发现：

·年轻骨髓移植后，老龄小鼠的单核细胞比例恢复至年轻水平。

·与年轻小鼠相比，老龄小鼠的外周血单个核细胞（PBMCs）中有269个基因表达上调，151个基因表达下调，这些被称为衰老相关差异表达基因（衰老DEGs）。

·年轻骨髓移植可逆转约三分之一的衰老DEGs表达模式。

结果

外周免疫细胞的年轻化

研究结果显示，年轻BMT显著提高了老年小鼠外周血单核细胞（PeripheralBloodMononuclearCells,PBMCs）中多种免疫细胞类型的活力，恢复了与衰老和AD相关的基因表达。

病理特征的改善

年轻BMT显著减少了脑内Aβ斑块的负担，降低了神经元变性和神经炎症的水平。此外，年轻BMT还改善了老年APP/PS1小鼠的行为缺陷，包括提高了运动能力、减少了焦虑状态，并增强了空间记忆和工作记忆。

免疫细胞功能的恢复

年轻BMT后，受损的血液单核细胞的Aβ吞噬能力得到恢复。此外，年轻BMT还降低了血浆中的衰老相关分泌表型（Senescence-AssociatedSecretoryPhenotype,SASP）蛋白水平。

讨论

免疫再生的潜力

本研究结果表明，通过年轻BMT恢复外周免疫细胞的活力，是一种有前途的AD治疗策略。免疫再生可能通过增强外周Aβ的清除、减轻神经炎症和保护神经元功能等多种机制发挥作用。

治疗策略的拓展

除了BMT，未来研究可以探索其他能够促进免疫细胞年轻化的方法，如细胞因子治疗、免疫调节剂等。此外，免疫细胞的年轻化策略也可能适用于其他神经退行性疾病。

临床转化的前景

虽然本研究在动物模型中取得了积极的结果，但要将这些发现转化为临床应用，还需要进一步的安全性和有效性评估。未来的研究需要在更广泛的动物模型中验证，并最终在人类患者中进行临床试验。

结论

本研究为免疫再生在AD治疗中的应用提供了初步的实验依据。通过年轻BMT恢复外周免疫细胞的活力，能够有效减轻AD模型小鼠的病理特征和行为缺陷，为AD的治疗提供了新的思路和策略。目前，AD尚不能治愈，药物治疗可以一定程度上延缓患者的临床症状。常用药物包括胆碱酯酶抑制剂，如喜恩卡（重酒石酸卡巴拉汀片），谷氨酸受体拮抗剂以及单抗药等。

而这项研究为阿尔茨海默病的治疗提供了新的方向，让我们看到了通过免疫细胞年轻化抗击AD的可能性。未来，期待这一研究成果能够加速临床转化，为AD患者带来更有效的治疗方案。

参考文献

https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adl1123

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