研究发现能逆转APOE4毒性的罕见基因变异！

目前已发现5种基因的突变或多型与AD有关。这些AD相关基因包括：21号染色体的淀粉样蛋白前体(APP)基因；14号染色体的早老蛋白(PS)1基因；1号染色体的早老蛋白(PS)2基因；19号染色体的载脂蛋白E(ApoE4)基因；12号染色体的A2M基因。

其中PS1与ApoE4基因缺陷在散发性AD中较为常见，这5种AD相关基因中APP、PS1、PS2基因与家族性早发型AD有关，而ApoE基因及A2M基因与家族性迟发型AD关系较密切，与散发性AD亦有一定关系。

APOEε4是阿尔茨海默病（AD）最强风险基因，但这并不意味着携带APOEε4的人都会患上AD，仍有正常认知的健康个体存在。

近日，哥伦比亚大学（ColumbiaUniversity）的研究人员发现了一种基因变异，可使阿尔茨海默病的发病几率降低70%。这种保护性基因变异似乎能通过血脑屏障将有毒形式的淀粉样蛋白从大脑中排出，支持了大脑血管在阿尔茨海默病中发挥重要作用的新证据，并可能为治疗方法的开发指明新方向。研究结果近日发表在《神经病理学学报》（ActaNeuropathologica）上。

哥伦比亚大学科学团队对四十余万人遗传数据进行了分析，找到了针对APOEε4的保护突变。同时，研究人员对数百名70岁以上、具有不同种族背景的APOEε4携带者进行了基因组测序，包括阿尔茨海默病患者和非患者。之后在从未出现症状但遗传了APOEε4的人群中发现了保护性基因变异。

这是迄今为止对AD相关APOEε4/4携带者规模最大的遗传分析。研究者从ECM相关变异中选择了FN1和VI型胶原蛋白α2链（COL6A2），分析结果显示，rs140926439与APOEε4/4携带者AD风险显著降低有关（OR0.29），分析发病年龄可发现，单个次要等位基因拷贝可将APOEε4/4携带者发病延迟3.4年。

FN1主要表达于血脑屏障（BBB）基底膜，研究者认为APOEε4可能与其沉积水平有关。而在痴呆患者和认知水平正常的APOEε4/4携带者中，FN1沉积水平也是显著不同的，APOEε4/4AD患者FN1沉积和反应性胶质增生水平更高。

由此可见，纤连蛋白实际上是对β淀粉样蛋白清除的负向调节机制。纤连蛋白为免疫细胞提供了附着点，在病理条件下会损害血管功能、导致血脑屏障分解和突触完整性丧失。但由于FN1变体在人类患者中相对罕见，研究未能对相应个体进行神经病理学评估，未来或许更大规模的研究能够提供这样的机会。

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