最新研究：基于生物标志物的阿尔茨海默病分期

阿尔茨海默病(AD)的生物标志物分期对于理解疾病的严重程度、指导治疗策略和评估临床试验结果至关重要。当前的AD诊断框架主要基于脑脊液中的淀粉样蛋白-β和tau蛋白异常浓度或PET扫描。生物标志物分期的突破为AD的早期诊断和治疗提供了新的可能性。

2024年3月,《NatureReviewsNeurology》上发表了一篇题为“Biomarker-basedstagingofAlzheimerdisease:rationaleandclinicalapplications”的综述。文章中，作者详细介绍了利用生物标志物进行阿尔茨海默病（AD）分期的最新进展，并探讨了未来可能基于血液生物标志物的分期模型。文章还讨论了疾病分期对于指导和解释临床试验的重要性，同时指出了在验证、统一标准和临床应用方面所面临的挑战。

AD是一种进行性神经退行性疾病，是全球痴呆的主要原因。AD的病理特征是大脑中淀粉样蛋白-β(Aβ)斑块和由过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结(NFT)。AD的病理变化通常在症状出现前10-20年就开始积累。近年来，临床试验突显了AD分期的重要性，而非仅关注病理变化的存在与否。

疾病分期在医学领域中用于评估疾病的严重程度，指导治疗，并确定干预措施的有效性。分期系统通过识别疾病进展中的关键事件来构建，如肿瘤学中的TNM分期。尽管AD的病理是一个连续的过程，但分期系统提供了一种标准化的方法来交流和研究疾病。AD的临床分期基于认知症状的严重程度，而神经病理分期则基于尸检后的大脑病理评估。这些分期方法有助于标准化AD的诊断，并揭示了AD的自然病史。

当前AD分期系统

目前，AD的生物分期系统用于患者去世后的神经病理学评估，而体内分期则依赖于认知症状。临床痴呆评分(CDR)和NIA-AA的数值临床分期系统是评估痴呆严重程度的常用工具。这些临床分期方法为患者和护理者提供了重要信息，但它们通常反映了多种神经病理过程。神经病理分期系统，如2012年NIA-AA模型，通过评估Aβ斑块、NFT和神经斑块的分布来确定AD的严重程度。这些分期系统有助于标准化AD的诊断，并揭示了AD的自然病史。

基于生物标志物的AD分期需求

AD的生物标志物分期反映了对疾病早期阶段的重视，尤其是在临床前阶段。生物标志物模型表明，AD的病理过程在症状出现前已持续多年。因此，生物标志物分期不仅有助于早期检测疾病，还能够评估疾病修饰疗法的潜在效果。此外，生物标志物分期有助于理解AD的异质性，包括不同的病理变化和临床表现。

当前AD分期系统

目前，AD的生物分期系统用于患者去世后的神经病理学评估，而体内分期则依赖于认知症状。临床痴呆评分(CDR)和NIA-AA的数值临床分期系统是评估痴呆严重程度的常用工具。这些临床分期方法为患者和护理者提供了重要信息，但它们通常反映了多种神经病理过程。神经病理分期系统，如2012年NIA-AA模型，通过评估Aβ斑块、NFT和神经斑块的分布来确定AD的严重程度。这些分期系统有助于标准化AD的诊断，并揭示了AD的自然病史。

基于生物标志物的AD分期需求

AD的生物标志物分期反映了对疾病早期阶段的重视，尤其是在临床前阶段。生物标志物模型表明，AD的病理过程在症状出现前已持续多年。因此，生物标志物分期不仅有助于早期检测疾病，还能够评估疾病修饰疗法的潜在效果。此外，生物标志物分期有助于理解AD的异质性，包括不同的病理变化和临床表现。

基于PET的疾病分期

分子成像技术的进步为AD的分期提供了新的工具。PET扫描不仅能够检测淀粉样蛋白和tau蛋白的异常浓度，还能够根据病理的解剖分布进行分期。淀粉样蛋白PET和TauPET的分期提供了关于AD严重程度的重要信息，并有助于预测疾病的进展。特别是，TauPET分期与认知功能下降和神经退行性变化密切相关，显示出在评估疾病严重程度方面的潜力。

基于体液生物标志物的疾病分期

体液（脑脊液和血液）生物标志物提供了一种替代的AD分期方法，特别是血液生物标志物，它们可以同时测量多种病理变化，并可能减少对PET扫描的依赖。血液和脑脊液中的生物标志物，如Aβ42/40比值和p-tau217，可以提供关于AD病理的早期信息。这些生物标志物的组合使用可能有助于更准确地分期AD，并预测疾病的进展。

亚型与分期:空间和时间

AD的生物标志物分期也揭示了疾病的异质性，包括不同的病理分布模式和临床表现。tauPET的分布模式与AD的不同临床亚型密切相关，这些亚型可能反映了疾病的不同生物学机制。尽管存在异质性，但疾病分期系统为理解AD的自然病史提供了一个有用的框架，并有助于确定可能对治疗干预有反应的关键时期。

临床试验应用

基于生物标志物的AD分期在临床试验中的应用有望改善疾病修饰疗法的设计和解释。通过更精确地确定疾病的严重程度，分期系统有助于确定患者是否适合特定的治疗，并预测治疗的可能效果。此外，分期系统还可以帮助设计临床试验的次要结果，以评估疾病修饰疗法的有效性。

局限性和未解决的问题

尽管基于生物标志物的AD分期具有潜力，但仍存在一些局限性和未解决的问题。这些包括分期系统的简化性质、可重复性问题、以及需要更多纵向数据来验证分期的准确性。此外，还需要进一步研究来确定最佳的分期方法，以及如何将这些方法应用于临床实践。

结论

基于生物标志物的AD分期是一个不断发展的领域，它为我们提供了新的工具来理解AD的自然病史，并有望改善疾病的早期检测和治疗。随着生物标志物技术的进一步发展和验证，这些分期系统可能成为个性化医疗策略的关键组成部分，并为AD患者的治疗提供更精确的指导。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41582-024-00942-2

编辑|里里

排版|里里

审核|暖暖

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