阿尔茨海默病的综合诊断及治疗新选择

痴呆症现在是全球第七大死亡原因，据统计，目前有5,500万人患有痴呆症[1]。在中国，60岁及以上人群中患有痴呆症的人数达1,507万，其中阿尔茨海默病患者983万例[2]。2000年至2019年期间，阿尔茨海默病报告死亡人数增加了145%[3]，约100万人。阿尔茨海默病病程长，并发症多，需要长期护理，给家庭和社会带来沉重负担[4]。本文中我们邀请了天津市环湖医院的周玉颖教授，来进行阿尔茨海默病治疗新选择的相关授课，我们一起来学习吧~

一、阿尔茨海默病诊治现状

1、阿尔茨海默病诊断

（1）阿尔茨海默病诊断标准的演变

1984年美国国立神经病美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所—老年性痴呆及相关疾病学会发布(NINCDS-ADRDA)标准，当时诊断的主要依据是临床表现，而确诊阿尔茨海默病则需要依靠尸检或脑活检。而在2011年美国国家衰老研究所(NationalInstituteofAging,NIA)和阿尔茨海默病学会(Alzheimer‘sAssociation,AA)发表的NIA-AA诊断标准：将AD视为一个连续的疾病过程，包括：无症状临床前AD阶段、痴呆前有症状阶段以及痴呆阶段。

2018年NIA-AA研究框架开始引入ATN生物学定义作为AD的诊断框架。2021年IWG临床诊断标准则提出：需要同时存在阿尔茨海默病的特定临床表型（表型阳性）和阿尔茨海默病病理的生物标志物证据（淀粉样蛋白阳性和tau蛋白阳性）。

2023年《NIA-AA阿尔茨海默病临床诊断指南修订版》，在2018版基础上对阿尔茨海默病的诊断做了修订，标志物的诊断标准被归纳为“A+T+N+I+V+S”。其中核心标志物：“A”为Aβ蛋白病理，“T”为AD的Tau病理）；非特异AD相关的标志物：“N”为神经元的损伤、功能障碍及变性，“I”为炎症胶质细胞激活；“AD”共病理标志物：“V”包括大脑血管损伤，也包括影像学中的脑梗死、白质病变、血管周围间隙，“S”为α-突触核蛋白。

图1.2023年《NIA-AA阿尔茨海默病临床诊断指南修订版》阿尔茨海默病诊断标志物

说明：新指南在2018版基础上，拓展了标记物类别，补充了非特异性标记物I，新增了非AD共病病理标记物V和S

（2）基于临床的症状分期与标志物的诊断

阿尔茨海默病的临床分期：根据疾病进展，阿尔茨海默病的临床分为7个阶段。0期：患者没有症状，有AD致病基因；1期：患者没有症状，有AD的核心标记物；2期：患者有症状，表现为主观认知下降；3期：患者进入MCI阶段，有轻度认知障碍；4期：患者进入轻度痴呆阶段；5期：患者进入中度痴呆阶段；6期：患者进入重度阶段。

AD标志物诊断的4个分期：根据PET分期和体液分期，将诊断标志物分为4个时期，主要包括：初始期生物标志物（a）期；早期生物标志物（b）期；中期生物标志物（c）期；晚期生物标志物（d）期。具体详见图2：

图2.AD标志物诊断的4个分期

说明：当两者不一致时，以更严重的分期为准。其实，就是以PET分期为准，因为体液分期目前只能达到Fa期。

（3）基于临床分期与标志物分期的综合诊断

所以，目前国际新指南对阿尔茨海默病的诊断，应结合临床分期与标志物分期进行综合诊断。如患者临床检查没有AD症状；标志物血液中Aβ42/40（+）和p-tau181（+）；临床症状分期为：1期；标志物分期为：Fa期。最终患者诊断为：AD（1Fa）。

图3.基于临床分期与标志物分期的综合诊断

2、阿尔茨海默病的治疗进展

（1）阿尔茨海默病的发病机制

阿尔茨海默病是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制多元化。主要包括基因突变假说、β淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白假说、胆碱能损伤假说、谷氨酸能假说、脑肠轴学说、氧化应激和自由基损伤假说以及神经炎症假说等。Aβ假说认为是AD病理学的主要驱动因素，会导致淀粉样蛋白斑块的形成、神经原纤维缠结、突触功能障碍、神经变性，随着疾病进展，患者会进入认知障碍和临床痴呆阶段。

（2）全球治疗阿尔茨海默病药物的研发

在阿尔茨海默病的药物治疗中，目前临床也在不断研发针对老年斑的药物。但在研发的药物中有多款药物或因严重不良反应停止开发，或较安慰剂有延缓认知功能下降的趋势但无显著性差异。2021年推出的Aducanumab特异性结合Aβ聚集体，干扰Aβ聚集过程，能够清除斑块，延缓疾病进程。EMERGE、ENGAGE研究观察到，Aducanumab较安慰剂显著减少脑内Aβ负荷，但在第78周CDR-SB评分提示：高、低剂量组未观察到一致显著的认知功能延缓获益。

2022年推出的抗Aβ疾病修饰药物仑卡奈单抗（Lecanemab）是全球首个获生物标志物和临床量表双重验证的抗Aβ疾病修饰药物，目前有希望应用于临床。PET评估显示，应用仑卡奈单抗药物后可清除老年斑，淀粉样斑块呈剂量和时间依赖性减少。单抗治疗阿尔茨海默病在改善认知功能、生活能力、精神行为等多个维度具有临床意义。

（3）常见一线抗阿尔茨海默病治疗药

目前国内常见的一线抗阿尔茨海默病治疗药物，包括以下一些种类：根据1982年胆碱能假说的提出，以及之后发现谷氨酸能假说，1993年胆碱酯酶抑制剂陆续上市，如他克林、加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐等药物开始逐渐应用于临床；2004年治疗中至重度AD的NMDA受体拮抗剂：美金刚获得批准上市；2019年后基于脑肠轴假说的甘露特钠开始应用于临床；2020年胆碱酯酶抑制剂新剂型重酒石酸卡巴拉汀纳米微片上市并在2023年进入医保。

二、阿尔茨海默病新药：重酒石酸卡巴拉汀片

治疗轻中度阿尔茨海默病的药物喜恩卡（重酒石酸卡巴拉汀片），自2006年启动研发以来，申请及获批国内专利22项，海外专利1项。目前该药已于2020年上市，可用于痴呆伴抑郁[5]、帕金森[6]、精神分裂症[7]。目前，国内外权威指南已做推荐，美国FDA和英国MCA已批准上市。

药片采用了全球独家创新专利剂型纳米微片，纳米微片药物指利用纳米制备技术将原料药等制成具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成具有纳米尺度的颗粒及其最终制成的药物制剂。药物经纳米化后，其物理化学性质以及生物学特性等发生改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，最终实现增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物效果等目的。

卡巴拉汀片治疗阿尔茨海默病主要基于AD胆碱能假说，乙酰辅酶A和胆碱通过胆碱乙酰转移酶催化合成乙酰胆碱(ACh)，神经递质乙酰胆碱被释放到突触间隙中，会结合(激活)突触后受体，将信号从一个神经元传递到另一个神经元。在这一过程中，突触间隙过多的神经递质会被乙酰胆碱酯酶水解成为胆碱和乙酸，被突触前膜重吸收，再次被乙酰辅酶A循环利用。

阿尔茨海默病会导致乙酰胆碱系统的病变，主要表现为：胆碱能神经元减少：基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱(ACh)合成、储存和释放减少。相关酶功能受损：患者脑脊液和脑组织中的胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱功能受损。

丁酰胆碱酯酶主要表达于神经胶质细胞，分布于大脑皮质底层、海马、杏仁核和丘脑，随着AD疾病的进展，数量逐渐增加，活性逐渐增强，成为优势胆碱酯酶。胆碱酯酶有G1、G2、G4亚型，与健康人相比，AD患者脑中G1亚型的数量和活性更多、更强。卡巴拉汀选择作用于乙酰和丁酰胆碱酯酶，且对G1胆碱酯酶亚型具有高选择性，可在一定程度上改善胆碱能神经功能。

三、喜恩卡循证医学证据

多个国际指南均将胆碱酯酶抑制剂作为AD推荐用药：2007版和2014年版APA指南均将胆碱酯酶抑制剂作为AD的推荐用药2010年版和2015年版EFNS指南均将胆碱酯酶抑制剂作为AD疾病的推荐用药；2011年版和2015年版NICE指南均推荐胆碱酯酶抑制剂应用于AD疾病的治疗。

2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二)：阿尔茨海默病诊治指南及中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)均对卡巴拉汀做了推荐：卡巴拉汀Ⅰ级证据可以改善AD患者的整体功能和日常功能，以及精神症状改善作用，有一定疗效。中国指南指出多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻、中度AD在改善认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切(Ⅰ级证据）。

现有多项研究结果显示多奈哌齐、卡巴拉汀除可改善AD患者认知功能、整体功能和日常功能外，对精神症状也有改善作用，其中卡巴拉汀改善中、重度AD精神症状效果较多奈哌齐好(Ⅰ级证据）。明确诊断的中、重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用（A级推荐）。

同时在多项研究中证实卡巴拉汀能够全面改善患者状态，显著减轻照料者负担[8-15]：（1）可明显延缓认知功能恶化改善轻中度患者日常生活能力，延迟AD患者开始使用抗精神病药物时间；（2）改善轻-中度AD患者的精神行为症状，显著减少AD患者抗精神病药物的使用；（3）与美金刚联合用药显著改善AD患者ADAS-cog、MMSE评分。

总结

阿尔茨海默病的患病率、致残率及死亡率随年龄而升高，临床的诊断和治疗研究也突飞猛进的发展。阿尔茨海默病新的诊断标准、治疗新方法给患者带来福音。重酒石酸卡巴拉汀纳米微片的上市在治疗的有效性、依从性及安全性等方面得到循证医学的验证。

参考文献：

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[2]LJia,etal.LancetPublicHealth.2020Dec;5(12):e661-e671.3..

[3]2021Alzheimer’sdiseasefactsandfigures

[4]JJia,etal.Alzheimer's&dementia.2018Apr;14(4):483-491.

[5]《重酒石酸卡巴拉汀治疗改善阿尔茨海默病患者认知功能及精神行为的作用》中国临床康复第9卷第24期2005-06-28出版

[6]《RivastigmineforgaitstabilityinpatientswithParkinson’sdisease(ReSPonD):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase2trial》www.thelancet.com/neurologyVol15March2016

[7]《吡拉西坦与卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者精神症状及认知功能的影响研究》国际精神病学杂志JOURNALOFINTERNATIONALPSYCHIATRY2018

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