脊髓性肌萎缩症的治疗方法及预防措施

脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，主要是运动神经元存活基因1（survivalmotorneurongene1，SMN1）突变导致的脊髓前角α-运动神经元退化变性，以严重的肌无力和肌萎缩为主要临床特征[1]。

研究发现，脊髓性肌萎缩症可影响多个系统，其中内分泌系统常常受累，骨质疏松症是活动障碍所引发的常见并发症[2]。

本文将梳理SMA在治疗和预防方面相关的临床要点。其治疗方法包括：药物治疗、康复治疗、呼吸管理、营养支持；预防措施包括：一级预防、二级预防、三级预防。

治疗方法

目前，SMA尚无特效治疗方法，但综合治疗措施可改善患者的生活质量，延长患者的生存期。

SMA的治疗主要包括：药物治疗、康复治疗、呼吸管理、营养支持等方面。

药物治疗

近年来，一些针对SMA的药物相继问世，为SMA的治疗带来了新的希望。这些药物主要通过调节SMN蛋白的表达或功能，改善患者的肌肉无力症状。到目前为止，共有3种SMA的疾病修饰治疗药物（DMTs）上市，包括：反义寡核苷酸药物—诺西那生钠、小分子药物—利司扑兰及基因替代治疗药物—索伐瑞韦，但目前仍然缺乏在3种药物中进行疗效及安全性的平行对照的临床研究。

诺西那生钠（nusinersen）

诺西那生钠是一种新型修饰的反义寡核苷酸药物。研究表明，包括3型SMA在内的所有类型的SMA的运动功能都有所改善。早期治疗观察到最佳运动反应；症状前治疗可预防疾病表现。发现诺西那生钠在研究的所有年龄组中都是安全且耐受性良好的。诺西那生钠不可逆转地改变了SMA的自然病程，并首次允许儿童在SMA类型之间过渡[3]。

利司扑兰（risdiplam）

利司扑兰是一种靶向SMN2以改善活SMN蛋白的产生而产生的药物，也是第一种被批准用于治疗SMA的口服药物。在临床试验中，利司扑兰改善了所有年龄段患者的运动功能，治疗24个月后改善仍保持。在这些试验中，利司扑兰的耐受性通常良好，对风险平衡有有利的好处。

作为一种口服治疗，利司扑兰为广泛的患者年龄SMA亚型提供了一种方便且有用的治疗选择[4]。

索伐瑞韦

索伐瑞韦是一种基因替代治疗药物，适用于患有SMA的婴儿。其中，患有1型SMA的儿童在没有帮助的情况下无法抬起头，一般存活时间不超过2年。研究发现，第一批接受基因替代药物治疗的1型SMA儿童已满5岁，其中一些儿童实现了独立坐姿甚至行走的能力[5]。

康复治疗

康复治疗是SMA治疗的重要组成部分。医生可根据SMA患儿的功能状态制定康复治疗的目标，以最大限度优化其功能、预防或减少并发症、提高患者的生活质量[6]。随后再根据SMA患儿的功能状况及康复目标进行针对性康复管理，包括：正确使用矫形器、定期进行牵伸与运动训练、对咳嗽无力的患儿实施咳嗽和排痰训练等，以优化SMA患儿的运动功能、肌肉力量及耐力、关节活动范围、肌肉骨骼的生物力学对线、吞咽功能、呼吸功能、营养状况及生活质量。

呼吸管理

呼吸管理是SMA治疗的关键环节。由于SMA常累及呼吸系统，引起呼吸系统病理生理改变，导致夜间和日间低通气、咳嗽减弱、痰液堵塞、反流和误吸、肺不张、反复呼吸道感染等一系列呼吸问题。呼吸衰竭是SMA患儿最常见的致死原因。因此，早期进行呼吸管理对于延长患者的生存期具有重要意义。主要包括：无创/有创通气、清除呼吸道分泌物、减少反流与误吸、呼吸功能锻炼、居家辅助呼吸支持等[7]。

营养支持

SMA患者由于肌肉无力，可能出现吞咽困难、进食减少等问题，导致营养不良。因此，营养支持是SMA治疗不可忽视的一环。应根据患者的具体情况制定个性化的饮食计划，必要时给予鼻胃管、胃造瘘等营养支持措施。

预防措施

我国SMA致病变异的总体人群携带率为12%~22%，发生出生缺陷的风险大，因此需要进行三级预防降低SMA的发生率。SMA属于常染色体隐性遗传的严重神经肌肉疾病，属于出生缺陷之一，为了减少这种出生缺陷的发生，世界卫生组织提出了出生缺陷干预的三级预防策略。一级预防主要是对高危人群和一般人群进行扩展性携带者筛查，并进行干预；二级预防是通过产前诊断减少SMA患者的出生；三级预防通过对新生儿筛查，实现早发现、早诊断、早干预。

一级预防

SMA的一级预防主要指的是通过婚前或者孕前的目标人群进行该疾病的相关科普教育，减少SMA缺陷患儿的出生风险，而一级预防中最重要的手段是携带者筛查。具体的预防流程（图1）和筛查方法如下：

图1：脊髓性肌萎缩症的一级预防流程

多重连接探针扩增技术

在进行检查的时候，主要是针对待检DNA序列进行定性和半定量分析，具有高效、特异等优点[8-9]。

荧光定量PCR（qPCR）

该检测主要是对SMN1基因第7、8号外显子进行拷贝数相对定量，从而判断患者是否发生基因的缺失或者变异等情况。

扩展性携带者筛查（ECS）

随着临床基因检测的发展，基于panel的携带者筛查技术可以同时筛查涵盖包括SMA在内的数百种疾病。

胚胎植入前遗传学检测

通常指的是结合辅助生殖和遗传学分析技术，对生育遗传病患儿高风险家庭进行胚胎活组织检查和遗传检测，从而选择健康的胚胎进行移植使其获得健康的子代。

二级预防

SMA的二级预防主要是指的是通过筛查孕早期胎儿的SMN1基因，从而进行产前诊断，及早发现变异基因并进行干预，从而达到预防SMA的目的。

进行产前诊断的对象主要包括：生育过SMA患儿的夫妻、夫妻双方均为SMA携带者、生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前并未行基因诊断，在生育前已经通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻。具体的二级预防流程如图2。

图2：脊髓性肌萎缩症的二级预防流程

三级预防

SMA的三级预防一般指的是在新生儿或者是儿童阶段进行该疾病的早期筛查和干预，从而改善其临床结局[10]。其具体的诊断方法和干预手段如下：

诊断方法

临床症状

SMA的患者一般会出现对称性以及进行性的以肢体近端为主的肌无力，通常下肢的症状会重于上肢，在对患者进行体格检查的时候可见肌肉震颤。SMA在临床上分为5型，患者具体的分型和生存时间详见表1。

表1：不同类型脊髓性肌萎缩症的特点

辅助检查

患者在进行血清学检查的时候可出现肌酸激酶正常或轻度升高；进行肌电图检查的时候可出现广泛的神经源性损害；进行基因检测的时候可出现SMN1第7号外显子纯合缺失突变或双等位突变。

鉴别诊断

如患者疑似为SMA的时候，同时基因检测未见SMN1基因异常，同时未存在典型的临床症状，此时则需要和以肌无力为主的其他疾病进行鉴别。

干预手段

一般治疗

在治疗的时候，需要维持患者的呼吸功能，同时还需要对其脊柱进行有效矫正，保证消化功能的正常，给予其充足的营养，还要关注患者的心理治疗等。

基因治疗

在进行基因治疗的时候，需要将非复制型腺相关病毒作为载体，然后将正确的SMN1基因引入神经元细胞从而进行治疗。

药物治疗

患者还可遵医嘱使用神经保护药物、肌肉激活药物、第三代反义寡核苷酸等药物进行治疗。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经遗传学组.脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南[J].中华神经科杂志,2023,56(5):476-484.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20221020-00782.

[2]中国研究型医院学会罕见病分会，中国罕见病联盟，北京罕见病诊疗与保障学会，等．青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南[J]．罕见病研究，2023，2(3):377-397．doi:10．12376/j.issn.2097-0501.2023.03.009．

[3]ChiribogaCA.Nusinersenforthetreatmentofspinalmuscularatrophy.ExpertRevNeurother.2017Oct;17(10):955-962.doi:10.1080/14737175.2017.1364159.Epub2017Sep8.PMID:28884620.

[4]PaikJ.Risdiplam:AReviewinSpinalMuscularAtrophy.CNSDrugs.2022Apr;36(4):401-410.doi:10.1007/s40263-022-00910-8.Epub2022Mar13.PMID:35284988.

[5]SchwartzM,LikhiteS,MeyerK.Onasemnogeneabeparvovec-xioi:agenereplacementstrategyforthetreatmentofinfantsdiagnosedwithspinalmuscularatrophy.DrugsToday(Barc).2021Jun;57(6):387-399.doi:10.1358/dot.2021.57.6.3264117.PMID:34151905.

[6]中华医学会儿科学分会康复学组,中国康复医学会物理治疗专委会.脊髓性肌萎缩症康复管理专家共识[J].中华儿科杂志,2022,60(09)：883-887.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220315-00201

[7]中国医师协会儿科医师分会,中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组.脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识(2022版)[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):401-411.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220124-00092.

[8]LeeTM,KimSW,LeeKS,etal.QuantitativeanalysisofSMNIgeneandestimationofSMNIdeletioncarrierfrequencyinKoreanpopulationbasedonreal-timePCR.JKoreanMedSci,2004,19(6):870-873.D0l:10.3346/jkms.2004.19.6.870.

[9]CallumP,IgerJ,RayM,etal.Outcomeandexperienceofimplementingspinalmuscularatrophycarrierscreeningonspermdonors[J].FertilSteril,2010,94(5):1912-1914.D0l:10.1016/1.fertnstert.2009.12.071.

[10]DangouloffT,VrscajE,ServaisL,etal.Newbornscreeningprogramsforspinalmuscularatrophyworldwide:wherewestandandwheretogo[J].NeuromusculDisord,2021,31(6):574-582.D0:10.1016/1.nmd.2021.03.007.

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖