植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义 （三）

编者按：胚胎发育成一个完整且健康的婴儿是一个高度复杂和受调控过程，需要遗传密码的精确转录和翻译。染色体非整倍体带来了基因剂量的重大变化，这通常会对这一精确控制过程产生灾难性影响。事实上，非整倍体的主要影响是胚胎和/或胎儿的致死性。参与的蛋白编码基因数量越多，妊娠流产的几率就越高。今天我们就来分享张树泉老师的文章植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义。

系列文章链接：

植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义 （一）

植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义 （二）

植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义 （四）

植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义 （五）

CVS与嵌合

绒毛膜绒毛（CV）由两层组成：外部细胞滋养层和内部间充质核心。间充质在发育上与胎儿关系更为密切。通过直接制备（DP）和/或间充质的长期培养（LTC），可以对CV进行细胞遗传学分析，DP反映了快速分裂的细胞滋养层。美国的大多数实验室只分析LTC，而欧洲的实验室通常同时分析DP和LTC。对于有嵌合证据的建议行羊水穿刺，羊水细胞异常提示为真性胎儿嵌合（TFM），而未确诊的则被认为是局限在胎盘的嵌合（CPM）。这两层细胞的细胞遗传学分析为确定嵌合来自胎盘还是胎儿提供了线索。

发病率

在普通产前人群中，约1-2%的CV样本中观察到染色体嵌合，并且通常涉及由于减数分裂或有丝分裂错误而导致的二倍体/三倍体嵌合。在CVS中，约87%的异常细胞系局限于胎盘，其余13%被确定为真性胎儿嵌合。图3和图4总结了TOMA实验室分析的57539例CVS中不同类型嵌合体的观察率。

临床意义

CVS提示嵌合时需要进一步羊穿证实。需要强调的是，大多数通过CVS检测到的嵌合体在羊水穿刺中并未得到证实。

除了在CVS上观察到的嵌合类型外，其他因素也影响羊水细胞确认TFM的可能性。非整倍体嵌合（有丝分裂或减数分裂）的形成机制很重要。减数分裂异常与母体年龄有关，胎儿异常和UPD的风险最高。细胞滋养层和间充质中存在的嵌合主要起源于减数分裂，如果在一层中未发现任何正常细胞也高度提示异常起源于减数分裂。除常见的三体（13、18、21）外，减数分裂起源的嵌合三体还涉及9、15、16和22号染色体。相反，涉及2号和7号嵌合三体常在CVS中检测到，但几乎从未确认为TFM，也很少与有丝分裂错误导致的UPD相关。染色体4，8，9，12，14，15，16和20的嵌合三体对于是否存在TFM不确定。其他非整倍体嵌合出现TFM的几率很低。

图5显示了一组选定染色体确认TFM的总体可能性。值得注意的是，即使羊水细胞计数很高且结果正常，也不能排除隐藏的嵌合现象。超声异常的存在通常是TFM的一个指标。然而，没有胎儿畸形，虽然多少让人放心，但并不能完全排除TFM或以后临床不良结局可能。不能绝对保证CVS嵌合预后正常。

CVS检测为嵌合且该三体状态（如21三体）的胎儿能存活下来，这种情况更令人担忧。如果在CVS检测到的三体包括一条通常被认为致死性的染色体，如10三体，那么这种异常更可能表现为局限性胎盘嵌合。建议后续检查包括羊水穿刺和高分辨率超声评估胎儿形态。

图3：通过羊穿证实的绒毛取样时检测到的嵌合体最终分类。CPM，局限性胎盘嵌合体；TFM，真性胎儿嵌合体。如果染色体异常仅在滋养细胞中检测到，羊膜穿刺术时未确认，则归类为CPMI。如果已确认，则称为TFMIV。同样，如果仅在间质中检测到异常，羊水穿未确认，则归类为CPMII。如果确认，则为TFMV。如果在两层中检测到异常，而在羊穿时未确认，则分类为CPMIII。如果确认，则称为TFMVI。

当羊水穿刺作为嵌合CVS的后续检查时，实验室应了解CVS的结果，因为细胞计数增加，可以进行适当的FISH研究，以排除羊水穿刺样本中的嵌合，与常规细胞遗传学研究相比，具有更高的可信度。染色体特异性探针的FISH检测为直接和快速评估大量未培养细胞提供了帮助，同时消除了细胞培养引起的伪影。染色体微阵列分析（CMA）也可能有助于检测未培养细胞中的嵌合体，但可能无法检测到低于20%的嵌合体。在向患者咨询时面临的一个特别具有挑战性的问题是，永远不能100%排除TFM，因为即使羊水细胞明显正常，但在其他组织中，也可能存在隐性嵌合体。

嵌合体局限于胎盘可能与妊娠并发症有关,这种观点一直是一个长期争论的话题。最新数据表明，除16三体外，所有其他罕见常染色体三体（rareautosomaltrisomy，RAT，定义为除13、18或21号染色体的常染色体三体）CPM在出生体重、新生儿重症监护室（NICU）入院率、高血压疾病发病、自然早产率和apgar评分方面，与无CPM妊娠没有显著性差异。

文章作者：张树泉

文章来源：泰山母胎医学公众号