神经系统线粒体病的分型、临床表现及治疗

编者按：线粒体病指因线粒体功能受损导致能量代谢缺陷以及物质代谢紊乱的一组遗传病。原发性线粒体病是由于线粒体基因或者核基因变异导致的氧化磷酸化障碍。线粒体病可自胎儿至成年发病，据国外文献报道，儿童中发病率约为4.7/100000，成人约为12.5/100000。本文来简单阐述一下神经系统线粒体病的分类及治疗。

一、线粒体病的家族史特点

常染色体遗传的线粒体病，其家族内可以出现类似发病者。母系遗传的线粒体病，其家族内的发病者在临床表现上具有非常大的差异，可以出现听神经病、糖尿病、肝病、心脏病等单器官病。

二、神经系统线粒体病分型及临床表现[1]

1、线粒体脑病

Leigh综合征（Leighsyndrome）：母系或常染色体遗传，多见于婴幼儿，偶见于青少年及成人。常见精神运动发育迟缓、运动功能倒退、肢体无力、癫痫，可伴眼球活动障碍、共济失调、视力及听力下降，随病情进展出现呼吸节律异常或呼吸衰竭，可重叠其他类型线粒体病表现，多数发病数年内死亡，个别病程良性。

Alpers综合征（Alperssyndrome）：常染色体隐性遗传，多在出生后数月至2岁内发病。表现为进行性脑病，伴智力运动倒退、难治性肌阵挛或局灶性癫痫、共济失调，常合并肝功能障碍，严重者出现致死性肝性脑病，多数患者11岁前死亡。

脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征（mitochondrialspinocerebellarataxiaandepilepsysyndrome，MSCAPS）：常染色体隐性遗传，儿童及青少年起病，主要表现为共济失调、癫痫发作、智力发育倒退，部分伴肌张力障碍。

2、线粒体脑肌病

线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS）：母系遗传，多在2～31岁发病。以反复卒中样发作为核心表现，常见癫痫、智能减退、头痛、皮质盲、呕吐、发热、多毛，可伴肌无力、听力下降、身材矮小，少数累及内分泌、心脏、肾脏、视网膜、胃肠，可重叠Leigh综合征，多在发病10～15年死亡。

肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）：母系遗传，儿童多见，表现为肌阵挛、全面性癫痫、肌无力、共济失调、耳聋、智力低下、视力下降，偶伴多发性对称性脂肪瘤，可叠加MELAS表现。

Kearns-Sayre综合征（Kearns-Sayre’ssyndrome，KSS）：20岁前发病，以持续性眼外肌瘫痪、视网膜色素变性、心脏传导阻滞为主要表现，可伴肢体无力、小脑性共济失调、神经性耳聋、智能减退，易因心脏病猝死。

线粒体神经胃肠脑肌病（mitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy，MNGIE）：常染色体隐性遗传，青少年期起病，先出现腹泻、便秘、假性肠梗阻、胃瘫等胃肠病变，伴消瘦、恶病质，后出现眼睑下垂、眼球活动障碍，常合并周围神经病及感音神经性耳聋。

3、线粒体神经病

Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）：母系遗传，5～55岁发病，男性占85%，急性或亚急性双眼视力下降，中央视野丧失，周边视力及瞳孔对光反射保留，伴色觉障碍，少数合并心脏传导阻滞、痉挛性截瘫、肌张力障碍或多发性硬化。

神经源性肌萎缩-共济失调-色素视网膜病变综合征（neurogenicweakness，ataxiaandretinitispigmentosasyndrome，NARP）：母系遗传，儿童至成年发病，表现为四肢远端感觉障碍、肢体无力、腱反射消失、小脑性共济失调、视网膜色素变性，可伴痴呆、癫痫、肌张力障碍、感音神经性耳聋。

感觉性共济失调神经病伴随眼外肌瘫痪（sensoryataxicneuropathywithophthalmoparesis，SANDO）：常染色体隐性遗传，成年发病，表现为感觉性共济失调、构音/吞咽困难、眼外肌瘫痪，部分伴四肢无力。

4、线粒体肌病

慢性进行性眼外肌瘫痪（chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）：母系或常染色体遗传，青少年期起病，主要表现为对称性眼睑下垂、眼球活动障碍。隐性遗传型以眼外肌受累为主，显性遗传型可伴全身无力、听力下降、轴索性神经病、共济失调、抑郁、帕金森样表现、性腺功能低下、白内障。

线粒体肢带型肌病（mitochondriallimbgirdlemyopathy，MLGM）：母系遗传，儿童或青少年发病，以四肢近端肌无力、运动不耐受、肌痛为主要表现，休息后可好转，可伴其他系统受累。

三、神经系统线粒体病治疗[2]

大多数线粒体病患者以对症治疗为主，主要采用呼吸链辅因子、抗氧化剂以及可纠正继发性生化代谢缺陷的药物。只有少数类型可获得精准治疗，如生物素或维生素B1反应性脑病患者，服用生物素及维生素B1疗效良好。大剂量维生素B1对丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者疗效显著。

呼吸链酶复合物辅因子包括琥珀酸盐、维生素B2、维生素B1和辅酶Q10，可以改善相应酶的活性。如大剂量维生素B2［10~80mg/（kg·d）］可以显著改善核黄素转运蛋白缺乏症患者的临床症状，未有明显不良反应。

辅酶Q10缺乏症患者，推荐大剂量辅酶Q10治疗。在神经系统症状出现之前早期给予大剂量辅酶Q10，可以预防脑损伤。维生素B1［20mg/（kg·d）］可以纠正硫胺素转运蛋白2缺乏症患者的继发性生化缺陷。

二氯乙酸可用于治疗线粒体病患者的乳酸酸中毒。大剂量维生素B2可显著改善酰基辅酶A脱氢酶家族成员9缺乏症患者的线粒体呼吸链复合物1活性，缓解脑病、心肌病及肌肉病。

抗氧化剂可以抑制线粒体氧化应激反应，降低活性氧的水平，包括辅酶Q10、艾地苯醌、维生素E、二氢硫辛酸、乙酰半胱氨酸等。艾地苯醌对于LHON患者的视力有改善的趋势。研究证实短期内应用丙酮酸钠可以改善MELAS患者的症状，相关临床试验显示反复卒中发作的MELAS综合征患者每日口服大剂量牛磺酸9g或12g，卒中发作次数减少。

基因治疗是一种新兴疗法，利用病毒载体输入野生型缺陷基因，有望修正靶器官功能。针对LHON患者进行了Ⅰ期临床试验，将腺病毒作为载体的野生型ND4基因的药物注射入患眼中，2/5的患者在90d内视力改善。由于一个细胞中可以同时存在变异型的mtDNA以及野生型的mtDNA，可以使用基因编辑技术利用线粒体靶向的核酸酶来选择性去除或者纠正变异的mtDNA，达到治疗目的。

三、线粒体病的预防

为降低线粒体病在家族中的再发风险，可通过遗传咨询对患者及家属进行指导，开展携带者与无症状者筛查，尽早干预。若先证者为mtDNA变异，多遵循母系遗传；其中缺失型多为新发变异，一般不遗传给子代；单核苷酸变异可由携带异质性突变的母亲传递，子代突变比例不同，临床表现轻重不一，如mtDNA3243A大于G所致MELAS家系成员可表现为糖尿病、耳聋、心肌病、脑卒中或无症状。常染色体隐性遗传线粒体病男女发病率相近，子代患病概率约25%，携带者概率约50%，正常概率约25%，患者双亲再生育时需行产前诊断。常染色体显性遗传线粒体病男女发病率相同，无家族史者多为新发变异或生殖细胞嵌合，患者同胞及子代发病风险均为50%。

若为X连锁遗传的核DNA变异所致线粒体病，遗传咨询时需要根据先证者性别判断。当先证者为男性时，母亲多为携带者。生育过X连锁遗传病患者的母亲每一胎生育携带致病变异的男性子代为患者；若胎儿为携带致病变异的女性，可能为表型正常的携带者或患者。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组.中国神经系统线粒体病的诊治指南[J].中华神经科杂志,2015,48(12):1045-1051.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.12.003.

[2]陈哲晖,杨艳玲.线粒体病的诊疗及预防研究进展[J].中华儿科杂志,2023,61(1):86-89.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220629-00599.

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