难治性全身型重症肌无力的诊断标准 鉴别 治疗 用药推荐

难治性全身型重症肌无力（generalizedMG，gMG）是一类对常规免疫治疗药物（激素和非激素类免疫抑制剂）反应有限、不能耐受药物的不良反应或病情易反复、难以达到症状缓解或微小状态的治疗目标的疾病[1]。其住院率、病死率、机械通气使用率更高，医疗花费更多。

本文主要讲述难治性全身型重症肌无力的诊断标准、难治性gMG的鉴别诊断以及治疗方法。

诊断标准

基本条件

1.符合《中国MG诊断和治疗指南（2020版）》中的诊断标准。

2.患者的重症肌无力日常生活活动能力量表（MG-ADL）评分大于等于6分，且眼肌评分小于总分50%。

诊断条件

1.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，干预后状态（PIS）为无变化或加重。

2.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS改善，但MG-ADL评分仍大于等于6分，且至少持续半年。

3.发生危象后经静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换和大剂量静脉注射甲泼尼龙（IVMP）等多种免疫治疗且积极控制感染后，仍因MG导致呼吸肌无力而无法脱机拔管超过14d的患者。

4.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS缓解或改善，但在规律减量免疫治疗药物过程中，仍有每年大于等于2次的疾病症状加重（MG-ADL评分大于等于6分）。

诊断标准：满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。

难治性gMG的鉴别诊断

对于难治性gMG，若既往放射免疫沉淀法或酶联免疫吸附法检测MG抗体为阴性，建议换用基于细胞底物的实验法再次检测；若既往基于细胞底物的实验法检测为阴性，建议用放射免疫沉淀法或酶联免疫吸附法再次检测。

如果复核抗体仍为阴性，可以根据临床情况复核新斯的明试验、肌电图+神经传导速度+重复电刺激、基因检测、肌肉活组织检查（活检）等，以排除先天性肌无力综合征、眼咽型肌营养不良、慢性进行性眼外肌麻痹、糖原累积病、脂质沉积性肌病、炎性肌病、运动神经元病等。

此外，合并疾病也可导致患者MG-ADL及定量MG评分结果不改善，如类固醇肌病、颈腰椎病、周围神经病导致肢体无力；肺炎、哮喘、肺栓塞、心肌梗死、心功能衰竭导致憋气等，评估患者是否为难治性重症肌无力（gMG）时，应综合考量新斯的明试验前后患者无力症状是否出现客观改善，并结合其他相关医学检查结果，进行全面分析和鉴别。

治疗方法

主要包括升级免疫治疗、快速起效治疗、胸腺切除治疗等。

升级免疫治疗

在选择免疫治疗药物的时候，需要综合考虑药物的疗效、起效时间、维持疗效的时间、可能引发的不良反应、价格因素以及药物的可及性等多个维度来做出决策。

补体C5抑制剂

依库珠单抗是一种人源化的免疫球蛋白IgG2/4κ单克隆抗体，属于补体C5抑制剂。

具体用法：初始治疗期为4周，每周1次静脉输注900mg，维持期从第5周开始，静脉输注1200mg，后续每2周静脉输注1200mg。

抗CD20单克隆抗体

利妥昔单抗属于抗CD20单克隆抗体，是免疫球蛋白IgG1κ类的鼠-人嵌合型单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20抗原。

推荐剂量：初始剂量方案各有不同，一般如下：

（1）利妥昔单抗375mg/m2静脉输注，每周1次，连续用4周[2]；

（2）利妥昔单抗100mg静脉输注（第1天），500mg静脉输注（第2天）［3］；

（3）利妥昔单抗500mg静脉输注，每2周1次，共2次[4]；

（4）利妥昔单抗500mg静脉输注；

（5）利妥昔单抗100mg静脉输注，每周1次，连续3周[5]。

他克莫司

他克莫司是一种神经钙调蛋白抑制剂。

推荐剂量：他克莫司3mg/d，分2次空腹口服。用药期间应定期监测血药浓度，以及血糖、肝肾功能和血常规。

造血干细胞移植

自体或异体的造血干细胞移植可以重新建立免疫系统，患者能在耐受治疗的同时获得较长时间的完全缓解。

快速起效治疗

人免疫球蛋白

推荐剂量为400mg·kg-1·d-1，5d为1个疗程。但高龄患者静脉血栓、心脑血管事件风险，伴有肾功能损害的患者慎用。

血浆置换

推荐置换量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14d内进行3~6次置换，

置换液可用健康人血浆或白蛋白。但使用IVIG治疗后4周内不建议进行血浆置换，伴有感染的患者慎用血浆置换，宜在感染控制后使用。

免疫吸附

通过免疫吸附柱的配体物质（如葡萄球菌素A和色氨酸）可选择性地从血浆中清除免疫球蛋白，不需要输注新鲜的冰冻血浆。推荐每周进行2~3次，间隔48h以上，共3~5次。

胸腺切除治疗

对于胸腺瘤复发且患有难治性gMG的患者，应评估其是否适合再次进行手术治疗，若不能，需根据具体情况考虑采用放射治疗或化学治疗作为替代方案。

而对于非胸腺瘤导致的、AChR抗体阳性、病程不超过5年，且年龄在65岁以下的难治性gMG患者，进行胸腺切除手术可能会带来积极的治疗效果。

在制定难治性全身型重症肌无力的治疗方案时，必须充分考虑多种因素。在遵循个性化治疗原则的基础上，力求实现既安全有效，又能尽可能减轻患者经济压力的治疗方案。

参考文献：

[1]中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会,中国罕见病联盟重症肌无力协作组,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）[J].中华神经科杂志,2024,57(8):840-847.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240222-00106

[2]MolimardA,GitiauxC,BarneriasC,etal.Rituximabtherapyinthetreatmentofjuvenilemyastheniagravis:theFrenchexperience[J].Neurology,2022,98(23):e2368‑e2376.DOI:10.1212/WNL.0000000000200288.

[3]LuJ,ZhongH,JingS,etal.Low‑doserituximabevery6

monthsforthetreatmentofacetylcholinereceptor-positiverefractorygeneralizedmyastheniagravis[J].MuscleNerve,2020,61(3):311‑315.DOI:10.1002/mus.26790.

[4]NelkeC,SchroeterCB,StascheitF,etal.Eculizumabversusrituximabingeneralisedmyastheniagravis[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2022,93(5):548‑554.DOI:10.1136/jnnp-2021‑328665.

[5]rituximabmonotherapyfornew‑onsetAChR‑positivegeneralizedmyastheniagravis[J].JNeurol,2022,269(8):4229-4240.DOI:10.1007/s00415-022-11048-4.

编辑|三顺

排版|三顺

审核|梓霖

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