帕金森病的治疗方法、康复治疗及研究进展

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征[1]。

随着疾病的进展，PD的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会损害患者本身的日常活动，另一方面，也会带来巨大的社会和医疗负担。

本文将整理帕金森病的治疗方法、康复治疗及最新的研究进展。其治疗方法包括：药物治疗、手术治疗、心理干预、康复治疗等。

治疗方法

每位PD患者可以先后或同时表现有运动症状和非运动症状，但在整个病程中都会有这2类症状，有时会产生多种非运动症状。运动症状不仅会影响患者的工作能力和日常生活能力，非运动症状也会明显干扰患者的生活质量。

因此，应对PD的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗。PD治疗方法和手段包括：药物治疗、手术治疗、心理干预等。

药物治疗

用药原则

PD的治疗原则旨在有效改善症状、减少不良反应、提升患者的工作能力和生活质量。早期诊断与治疗至关重要，有助于延缓疾病进展。治疗时采用“剂量滴定”方法，力求用小剂量达到最佳疗效，以降低运动并发症风险，尤其是异动症，而我国患者异动症的发生率明显低于国外。治疗应遵循循证医学，同时考虑个体化差异，包括疾病特征、严重程度、年龄、就业、认知障碍、共病、药物不良反应、患者意愿等因素。在治疗过程中不可突然停药，特别是使用左旋多巴及大剂量多巴胺受体激动剂（DAs）时，以防发生撤药恶性综合征。

早期帕金森病的药物治疗

根据临床症状严重度的不同，将Hoehn-Yahr分级1.0～2.5级定义为PD早期。此阶段疾病进展较后期快，因此早期诊断后应立即开始治疗。早期治疗对疾病的长程管理至关重要，包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗涉及对疾病的认识、营养补充、运动康复、心理支持及社会和家人的关心。药物治疗一般从单药开始，但也可考虑小剂量联合使用两种不同作用机制的药物，以优化疗效、延长维持时间，使急性不良反应和运动并发症的发生率更低。

早期帕金森病的疾病修饰疗法

疾病修饰治疗药物除有可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；而症状性治疗药物则主要改善症状，部分可能兼具疾病修饰作用。目前，临床上尚缺乏确凿的疾病修饰治疗药物，但单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI），如雷沙吉兰和司来吉兰，以及DAs如罗匹尼罗，可能具有疾病修饰作用[3]。但非药物运动疗法的证据尚不充分，需进一步研究。

早期帕金森病的症状治疗

目前，在临床上有多种可以有效改善PD的药物[2]。每一类药物都有各自的优势和劣势，在临床选择药物时应充分考虑到以患者为中心，根据患者的个人情况，如年龄、症状表现、疾病严重程度、共患病、工作和生活环境等进行药物选择和调整[3-4]。（早期症状治疗的常用药物详见表1）

表1：早期帕金森病症状治疗的常用药物

中晚期帕金森病的药物治疗

根据临床症状严重度的不同，将Hoehn-Yahr分级3～5级定义为中晚期PD，尤其是晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症的因素参与。对中晚期PD患者的治疗，既要继续力求改善运动症状，又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。

运动症状及姿势平衡障碍的治疗

PD进入中晚期阶段，运动症状加重，行动迟缓，平衡障碍，易跌倒[5]。此时，需增加药物剂量或添加新药来改善症状，调整需基于临床症状和对药物的反应。冻结步态是摔跤的常见原因，目前尚无有效治疗，但应调整药物，如增加复方左旋多巴、添加MAO-BI和金刚烷胺有时有效。此外，适应性运动康复、暗示治疗等可能有益[6]。必要时使用助行器或轮椅。随着人工智能技术的发展，智能穿戴设备和虚拟现实技术在改善姿势平衡障碍和冻结步态方面带来了益处。

运动并发症的治疗

运动并发症（症状波动和异动症）是PD中晚期阶段的常见症状，严重影响患者的生活质量。通过提供持续性多巴胺能刺激（CDS）的药物或手段可以对运动并发症起到延缓和治疗的作用，调整服药次数、剂量或添加药物可能改善症状，以及手术治疗如脑深部电刺激（DBS）也有效。

症状波动的治疗

PD中晚期常出现症状波动和异动症，严重影响患者生活质量。为缓解这些症状，可采取多种治疗手段。对于症状波动，尤其是剂末恶化，其处理方法包括：调整服药时间，避免饮食（含蛋白质）影响左旋多巴吸收；增加服药次数，减少每次剂量；换用左旋多巴缓释片；加用长半衰期DAs、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）或单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）等药物；以及考虑腺苷A2受体拮抗剂伊曲茶碱；双侧丘脑底核或苍白球内侧部DBS手术也是有效选择。

对于开-关现象，处理较为困难，可选用长半衰期非麦角类DAs，其中普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀证据较为充分，缓释片可能效果更佳。口服药物无法改善的严重“关期”患者，可考虑持续皮下注射阿扑吗啡或左旋多巴肠凝胶灌注。手术治疗如丘脑底核或苍白球内侧部DBS也是可选方案[7]。

但需要注意的是，以上治疗策略需根据患者的具体情况和医生的指导来确定，不同患者可能需要不同的治疗方案。同时，治疗过程中应密切关注患者的反应和病情变化，及时调整治疗方案以达到最佳效果。

异动症的治疗

异动症包括：剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍。

对剂峰异动症的处理方法为：①减少每次复方左旋多巴的剂量，若伴有剂末现象可增加每日次数。②若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DAs，或加用COMTI。③加用金刚烷胺或金刚烷胺缓释片，后一剂型是目前唯一获批用于治疗左旋多巴相关的异动症口服药物。④加用非经典型抗精神病药如氯氮平。⑤若在使用复方左旋多巴缓释片，则应换用常释剂，避免缓释片的累积效应。

对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：①若在使用复方左旋多巴缓释片应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症。②加用长半衰期的DAs或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积的COMTI，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。目前，普拉克索被评估为证据不足，有待进一步研究。

肌张力障碍包括清晨肌张力障碍、关期肌张力障碍和开期肌张力障碍。

对清晨肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴缓释片或DAs；也可在起床前服用复方左旋多巴水溶剂或常释剂。对“关”期肌张力障碍的处理方法为：增加复方左旋多巴的剂量或次数；加用DAs、COMTI或MAO-BI。对“开”期肌张力障碍的处理方法为：与剂峰异动症的处理方法基本相同；若调整药物治疗无效时，可在肌电图引导下行肉毒毒素注射治疗。

对于某些药物难治性异动症的处理方法为：可以使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶制剂、丘脑底核-DBS和GPi-DBS手术治疗可获裨益，也可使用阿扑吗啡皮下注射。其他正在进行临床研究的治疗异动症的药物主要是作用于5-羟色胺能、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能和去甲肾上腺素能等非多巴胺通路途径。

非运动症状的治疗

PD的非运动症状涉及许多类型，主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍[8]。

非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现，某些非运动症状，如嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为异常（RBD）、便秘和抑郁可以比运动症状出现得更早。非运动症状也可以随着运动波动而波动。非运动症状严重影响患者的生活质量，因此在管理PD患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状。

睡眠障碍的治疗

PD患者中，60%~90%伴有睡眠障碍，主要包括：失眠、RBD、白天过度嗜睡（EDS）和不宁腿综合征（RLS）[9]。

其中，约50%以上的患者伴有RBD，处理时需注重防护，必要时可在睡前给予褪黑素等药物，但需注意氯硝西泮可能增加跌倒风险。失眠和睡眠片段化较常见，需排查抗帕金森病药物的影响，如司来吉兰和金刚烷胺，必要时调整服药时间或剂量。若与夜间运动症状相关，可考虑加用DAs缓释片、复方左旋多巴缓释片或COMTI等药物改善睡眠质量。EDS患者需考虑夜间睡眠障碍及药物因素，适当调整药物剂量或更换种类，对顽固性EDS可使用精神兴奋剂。帕金森病患者常伴有RLS，治疗优先推荐DAs，如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀，在入睡前2小时内使用效果显著，复方左旋多巴也可有效缓解症状。

感觉障碍的治疗

PD患者常伴感觉障碍，主要包括：嗅觉减退、疼痛或麻木。

90%以上患者存在嗅觉减退，且多早于运动症状出现，目前尚无有效改善措施。40%~85%患者伴有疼痛，多由肌肉骨骼问题引起，也可是疾病本身或骨关节病变所致。疼痛治疗首要是优化多巴胺能药物，约30%患者经治疗后疼痛缓解[10]。若疼痛与PD无关，则需针对共病或原因治疗，如使用非阿片类、阿片类镇痛剂、抗惊厥药和抗抑郁药等，通常根据疼痛类型选择合适药物。

自主神经功能障碍的治疗

PD患者常出现自主神经功能障碍，如便秘、泌尿障碍和位置性低血压。

便秘可通过增加饮食中的纤维、水分和温和导泻药改善，必要时加用胃蠕动药，停用抗胆碱能药。泌尿障碍可采用外周抗胆碱能药治疗尿频尿急，逼尿肌无反射者需慎用胆碱能制剂，尿潴留严重者需手术治疗。位置性低血压患者应增加盐和水摄入，睡眠时抬高头位，穿弹力裤，避免快速起立，首选米多君治疗，也可使用屈昔多巴和多潘立酮。

精神及认知障碍的治疗

最常见的精神及认知障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退及痴呆。

首先需要甄别可能是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若是前者因素则需根据最易诱发的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-BI、DAs；若仍有必要，最后减少复方左旋多巴剂量，但要警惕可能带来加重PD运动症状的后果。如果药物调整效果不理想，则提示可能是后者因素，就要考虑对症用药。

手术治疗

PD早期对药物治疗效果显著，但随着疾病的进展，药物疗效明显减退，或并发严重的症状波动或异动症，这时可以考虑手术治疗。手术方法主要有神经核毁损术和DBS，DBS因其相对无创、安全和可调控性而成为目前的主要手术选择。

心理干预

临床上，除主要采用药物治疗外，心理干预十分必要。特别是其中的认知训练、认知行为疗法（CBT）就提供了一种可行的非药物治疗方案。目前，认知训练对改善帕金森病患者的认知功能障碍可能有益，但仍需要高质量的随机对照试验研究证实。

康复治疗

康复治疗的目的：在药物治疗的基础上，加强自我管理和参与，最大限度地延缓疾病进展，改善各种功能障碍，提高功能独立性和整体适应性，尽可能减少继发性障碍和各种并发症，改善日常生活活动（ADL），最终改善PD患者的生活质量[11]。

康复治疗应因人而异，需根据PD患者疾病严重程度及存在的各种功能障碍类型和程度，制定个体化康复目标和针对性康复治疗措施。

早期患者

以自我管理和促进积极主动的生活方式为主，鼓励参加体育运动，如健走、太极拳、瑜伽和舞蹈等，适度进行有氧训练（如活动平板等）、抗阻训练以及双重任务训练，改善体能，减少白天静坐，推迟活动受限的发生。对于中期患者，以进行主动功能训练，维持或提高活动能力和预防跌倒为主，尤其是平衡、步态和上肢功能活动训练；可采用心理提示、外部提示和认知运动策略。

晚期患者

以维持心肺等重要器官功能为主，同时避免压疮、关节挛缩和静脉血栓等并发症，及时进行床上或轮椅上的体位变换，以及辅助下的主动运动训练。

注意事项

患者应在一天状态较好的时期锻炼体能和学习新的运动技能；在功能受限的时间和环境中，在保证安全的前提下，运用和实践已掌握的运动策略和技能改善活动受限。康复训练应遵循个体化和针对性原则，给予适当强度训练，每次训练30～60min为宜，每天1～2次，每周5次以上。运动中感到疲劳和出汗可能是正常现象，但如果发生以下情况要停止训练并及时就医：恶心、胸闷、胸痛，呼吸急促（如每分钟超过40次），头晕或眩晕，心动过速，疼痛，冷汗或严重疲劳感等。

研究进展

四君子汤治疗帕金森病的机制

随着人口老龄化的进展，我国PD患者人数日益增加，给患者和社会带来了沉重的负担。因此，迫切需要根据PD的发病机制和疾病靶点探索靶向药物治疗。古代医生使用中医配方四君子汤来治疗PD。但目前临床上较少使用，其药理机制仍有待进一步阐明。

在本研究中，基于网络药理学研究和分子对接技术，揭示了四君子汤治疗PD的机制，表明四君子汤提取物作用于细胞微结构域膜和脂质筏，影响泛素-蛋白连接酶结合和泛素样蛋白连接酶结合过程，并在神经发生中发挥作用。分子对接结果显示，四君子汤中的Ellipticine和Hederagenin对靶点CASP3、BCL2和PTGS2表现出显著影响。

四君子汤对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞损伤的逆转作用通过实验得到了验证，浓度在5ug/mL～0.1ug/ml之间，24h显示出显著的细胞保护作用[12]。

针灸治疗帕金森病神经精神症状的系统评价和荟萃分析

PD的神经精神症状（NPS）受到越来越多的关注，但有效的治疗选择仍然有限。针灸可能对PD患者的NPS有临床益处，但支持这种可能性的高质量证据仍有待发现。因此，研究人员进行了一项荟萃分析，以评估针灸治疗对PD患者NPS的影响。

共纳入13项随机对照试验，涉及719名患者。结果显示，针灸治疗可以改善PD患者的睡眠质量、心理和行为改变以及整体状况。但该研究显示对焦虑、抑郁和生活质量没有显着的积极干预影响，这强调了继续研究以阐明这些领域的复杂性并开发富有成效的治疗方法的必要性[13]。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233.

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[3]TitovaN,ChaudhuriKR.PersonalizedmedicineinParkinson′sdisease:timetobeprecise[J].MovDisord,2017,32(8):1147‐1154.DOI:10.1002/mds.27027.

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[11]中华医学会神经病学分会神经康复学组,中国微循环学会神经变性病专业委员会康复学组,中国康复医学会帕金森病与运动障碍康复专业委员会.帕金森病康复中国专家共识[J].中国康复理论与实践,2018,24(7):745-752.DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2018.00.002.

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[13]ZhangA,SongZ,DiA,ZhouZ,ZhengL,ZhuangL.AcupuncturefortheTreatmentofNeuropsychiatricSymptomsinParkinson'sDisease:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ComplementTherMed.2024Mar;80:103020.doi:10.1016/j.ctim.2024.103020.Epub2024Jan6.PMID:38185400.

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖

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