重症肌无力的诊疗攻略及研究进展

重症肌无力（myastheniagravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。

乙酰胆碱受体（AChR）抗体是MG最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括：肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递[1]。

本文将梳理重症肌无力的诊断方式和常见治疗方法。其诊断方式包括：临床表现、辅助检查、诊断标准、鉴别诊断；其治疗方法包括：急性加重期治疗、药物治疗、外科治疗。

诊断方式

其诊断依据包括：临床表现、辅助检查、诊断依据、鉴别诊断。

临床表现

全身骨骼肌均可受累的一种病症表现为波动性无力和易疲劳性，呈现“晨轻暮重”特征，活动后症状加重，休息后减轻。眼外肌最易受累，常为首发症状，表现为上睑下垂和/或双眼复视。面肌、咀嚼肌、咽喉肌、颈肌及肢体肌肉均可受累，导致多种症状如眼睑闭合无力、鼓腮漏气、构音障碍、吞咽困难、抬头困难及肢体活动困难等。病情常从一组肌群开始，逐渐累及其他肌群，直至全身肌无力。部分患者病情进展迅速，可能出现肌无力危象。

辅助检查

药理学检查

甲硫酸新斯的明试验用于评估肌无力，成人剂量1.0～1.5mg，儿童按体重0.02～0.04mg/kg（最大1.0mg），同时注射阿托品0.5mg以减少M胆碱样不良反应。试验前，根据MG临床绝对评分标准，选取症状最明显肌群记录肌力。注射后，每10分钟记录一次，持续60分钟。以改善最显著时的单项绝对分数，通过下列公式计算相对评分：相对评分=（试验前评分－注射后每次评分）/试验前评分×100%。结果判定：小于等于25%为阴性，25%～60%为可疑阳性，大于等于60%为阳性。

电生理检查

重症肌无力的常用电生理检查包括：重复神经电刺激、单纤维肌电图。

重复神经电刺激

重复神经电刺激（repetitivenervestimulation，RNS）采用低频电刺激神经干，记录相应肌肉的复合肌肉动作电位（compoundmuscleactionpotential，CMAP），常规检测面神经、副神经、腋神经和尺神经。如果第4或第5波与第1波波幅比值衰减超过10%，称为波幅递减，部分患者呈现U字样改变。服用胆碱酯酶抑制剂者需停药12～18小时后检查，但需权衡病情。为鉴别突触前膜病变，可进行高频RNS或大力收缩后观察CMAP波幅变化，递增100%以上为异常，称为波幅递增。

单纤维肌电图

单纤维肌电图（singlefiberelectromyogram，SFEMG）使用特殊针电极测量同一神经肌纤维电位间隔，反映神经肌肉接头的功能。如果“颤抖”（Jitter）超过55μs为异常，记录20个中有2个及以上大于55μs则判定为异常，阻滞（block）也判定为异常。SFEMG的敏感性高，不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于眼肌型重症肌无力（ocularmyastheniagravis，OMG）或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。

血清抗体检测

MG的相关抗体检测包括：抗AChR抗体、抗MuSK抗体、抗LRP4抗体、抗横纹肌抗体。

抗AChR抗体：约50%～60%的OMG、85%～90%的GMG血清中可检测到，放射免疫沉淀法（RIA）为标准方法，ELISA法的敏感性较低。阴性结果不能排除MG诊断。

抗MuSK抗体：在10%～20%的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到，RIA或酶联免疫吸附试验（ELISA）为标准方法。

抗LRP4抗体：7%～33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出，用于进一步诊断。

抗横纹肌抗体：包括抗Titin和RyR抗体，前者常用ELISA法检测，后者可采用免疫印迹法或ELISA法检测，用于MG的辅助诊断。

胸腺影像学检查

大约80%左右的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94%；MRI有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描；PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。

合并其他自身免疫性疾病检测

MG患者可合并其他自身免疫疾病，如自身免疫性甲状腺疾病，最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎[2]。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此，MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。

诊断依据

在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下３点中的任意一点即可做出诊断，包括：药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔CT或MRI），进一步进行亚组分类。

鉴别诊断

与眼肌型重症肌无力（ocularmyastheniagravis，OMG）的鉴别诊断（详见表1）[3]：

表1：需要与OMG鉴别诊断的疾病

与全身型重症肌无力（generalizedmyastheniagravis，GMG）的鉴别诊断（详见表2）：

表2：需要与GMG鉴别诊断的疾病

常见的治疗方法

目前，MG的治疗仍然以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）以及胸腺切除为主。

急性加重期治疗

IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），由于激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5～10天左右起效，作用可持续２个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。

药物治疗

胆碱酯酶抑制剂—症状性治疗

溴吡斯的明是治疗MG的一线药物，可缓解、改善大部分MG患者的临床症状，应作为初始治疗的首选，可与激素及其他免疫抑制剂联合使用。成人首次剂量60mg，3～4次/天，最大剂量480mg/天。其副作用包括：恶心、流涎等，妊娠期使用该药物是安全有效的。

免疫抑制治疗

免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（AZA）、他克莫司（FK-506）、吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。但目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物的选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。

靶向生物制剂

目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的靶向补体的依库珠单抗（eculizumab），以及适应证外用药的靶向Ｂ细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究，如靶向Ｂ细胞激活因子（BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Ef-gartigimod等。

外科治疗

外科治疗作为MG全程管理的重要组成部分，需综合考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、血清学特点、是否合并胸腺肿瘤、非手术治疗疗效、手术治疗指征、治疗并发症以及治疗费用等，做好围手术期处理，尽量做到安全、有效、精准化、个体化、微创化的治疗[4]。

根据最新美国神经病学会、欧洲重症肌无力诊治指南以及中国重症肌无力诊断和治疗专家共识，认为胸腺切除术是治疗MG的有效方法，早期手术对改善预后有积极作用和重要意义[5-6]。

但由于MG分型的多样性、胸腺区解剖位置的特殊性、手术方式多样性以及手术入路的可选择性等，胸腺切除术的适应证、手术时机、手术方式、手术径路、围手术期管理以及疗效评价等仍存在争议。

胸腺是MG患者产生致病抗体的器官，在诱导和维持MG患者AchR-Ab等抗体产生中起着关键作用，临床发现约10%～15%的MG患者存在胸腺瘤，约30%的胸腺瘤患者合并MG，约70%的MG患者存在胸腺增生等改变，因此，胸腺切除是治疗MG的有效手段之一[7]。胸腺的迁移方式复杂，异位胸腺广泛分布，可位于前后纵隔、颈部甚至腹部，手术需行相对的胸腺扩大切除术，减少异位胸腺残留的可能[8]。

研究进展

针灸治疗重症肌无力的系统评价和荟萃分析

重症肌无力（MG）是一种常见的自身免疫性疾病，通常涉及全身骨骼肌，严重影响患者的生活质量。针灸治疗MG具有得天独厚的优势，旨在评价针灸对MG的临床疗效。

该研究共纳入11项研究，涉及658例患者，其中治疗组330例，对照组328例。Meta分析结果显示，治疗组在提高总临床缓解率方面优于对照组。此外，治疗组在提高绝对临床评分方面优于对照组。治疗组与对照组在改善血清白细胞介素-6受体水平和OMG定量评分方面差异无统计学意义。对总临床有效率进行发表偏倚检验，结果显示漏斗图的两侧不对称，提示可能存在发表偏倚。针灸对MG的疗效较好，在提高临床总有效率和临床绝对评分方面优于常规西医[9]。

参考文献：

[1]中国免疫学会神经免疫分会,常婷,李柱一,etal.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):12.DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2021.01.001.

[2]AminS,AungM,GandhiFR,PenaEscobarJA,GulraizA,MalikBH.MyastheniaGravisanditsAssociationWithThyroidDiseases.Cureus.2020Sep4;12(9):e10248.doi:10.7759/cureus.10248.PMID:33042687;PMCID:PMC7536109.

[3]EngstromJW.Myastheniagravis:diagnosticmimics.SeminNeurol.2004Jun;24(2):141-7.doi:10.1055/s-2004-830903.PMID:15257510.

[4]谭群友,陶绍霖,刘宝东,柳阳春.重症肌无力外科治疗中国临床专家共识[J].中国胸心血管外科临床杂志,2022,29(5):529-541

[5]中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版).中国神经免疫学和神经病学杂志2021,28(1):1-12.

[6]MelzerN,RuckT,FuhrP,etal.Clinicalfeatures,pathogenesis,andtreatmentofmyastheniagravis:AsupplementtotheguidelinesoftheGermanNeurologicalSociety.JNeurol,2016,263(8):1473-1494.

[7]NarayanaswamiP,SandersDB,WolfeG,etal.Internationalconsensusguidanceformanagementofmyastheniagravis:2020update.Neurology,2021,96(3):114-122.

[8]MarxA,PfisterF,SchalkeB,etal.Thedifferentrolesofthethymusinthepathogenesisofthevariousmyastheniagravissubtypes.AutoimmunRev,2013,12(9):875-884.

[9]LuY,LiJ,YuT,WuC,YouY,WangC,LiuX.Acupunctureandmoxibustiontreatmentformyastheniagravis:Asystematicreviewandmeta-analysis.Medicine(Baltimore).2024May3;103(18):e37961.doi:10.1097/MD.0000000000037961.PMID:38701271;PMCID:PMC11062737.

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖

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