妊娠期及产后如何安全使用低分子肝素？（三）

编者按：妊娠期静脉血栓栓塞（VTE）的发生率约为1~2/1000次妊娠[1]，比一般人群高5倍[2]。产后也是VTE风险最高的时期，与孕期相比，深静脉栓塞（DVT）和肺栓塞的发生率分别高5倍和15倍。年龄是妊娠相关血栓形成的主要危险因素，随着女性生育年龄增大，VTE风险也明显增加。此外，肺栓塞是孕产妇死亡的主要原因之一，发生率约在1~3/10万次活产[2]。

低分子肝素（LMWH）是妊娠期最常用的抗凝剂。多项前瞻性临床试验证明，LMWH在妊娠期使用是安全有效的。口服抗凝药物如华法林易穿透胎盘，导致胎儿死亡和胚胎病的发生率升高[3]，只有置入心脏机械性瓣膜的孕妇才考虑使用。其他口服抗凝剂在妊娠期应用的研究不充分，目前是妊娠和哺乳期间使用的禁忌[4]。现根据文献将妊娠期LMWH的使用及安全性作一综述。本文分为多个部分，点击系列文章列表，阅读全文：

系列文章列表：

妊娠期及产后如何安全使用低分子肝素？（一）

妊娠期及产后如何安全使用低分子肝素？（二）

五.特殊情况

1.置入心脏机械性瓣膜的孕妇

置入心脏机械性瓣膜的孕妇管理是复杂的，没有单一的最佳治疗方法。由于机械瓣膜血栓形成率高，孕妇死亡率在1%~4%[24]。华法林被认为在预防瓣膜血栓形成方面优于UFH和LMWH。然而，华法林有胚胎病变的风险（小于5%），特别是在妊娠6~12周；妊娠期的任何阶段使用华法林都有胎儿神经系统异常的风险；华法林也可穿透胎盘，增加胎儿出血的风险。

值得注意的是，UFH和LMWH剂量不足可能导致瓣膜血栓形成风险，积极的LMWH治疗剂量证明能改善疗效。因此，在选择抗凝剂上，华法林的潜在风险必须与UFH和LMWH瓣膜血栓形成的较高风险进行权衡。

这时有几种方法可以考虑：（a）调整妊娠期LMWH的剂量，（b）调整妊娠期UFH的剂量，（c）使用UFH或LMWH到第13周，然后用华法林替代，接近分娩时再恢复用UFH或LMWH[5]。具有非常高的瓣膜栓塞风险的女性，如陈旧的二尖瓣瓣膜或VTE病史者，可以考虑在整个妊娠期使用华法林，分娩时用UFH或LMWH替代，有些研究还建议添加75~100mg/d低剂量阿司匹林[5]。

如果选择LMWH用于心脏机械瓣膜患者，从1mg/kg依诺肝素q12h开始，监测抗Xa因子水平，第4次剂量后进行监测，之后每2~4周一次；进入产程时，应保持使用肝素，如果分娩时间延长，考虑400U/h低剂量肝素滴注或给予40mg剂量依诺肝素。

2.逆转LMWH

虽然罕见，但在紧急出血情况下，如硬膜外麻醉后的血肿，应考虑使用LMWH的拮抗剂。如果LMWH最后一次给药在8小时之内，每1mg依诺肝素给予1mg鱼精蛋白；如果LMWH最后一次给药超过8小时，则每1mg依诺肝素给予0.5mg鱼精蛋白。值得注意的是，某些曾接触过硫酸鱼精蛋白的患者，发生过敏反应的风险增加，可以通过缓慢服用鱼精蛋白或用皮质类固醇和抗组胺药预处理来减低风险[25]。

六.LMWH的特殊风险

1.胎儿风险

美国FDA将LMWH列为妊娠期B类药物，对胎儿的风险很低。动物研究表明，LMWH不穿透胎盘。人类研究的数据表明，涉及LMWH使用的妊娠，先天畸形、自然流产、宫内生长受限或早产的发生率无明显变化。

2.母乳喂养

使用LMWH的母乳喂养产妇，母乳中的药物浓度无临床意义。一些不哺乳产妇可能产后改用口服华法林。

3.骨质疏松症

与LMWH相比，UFH有更高的骨质疏松风险。接受6周以上治疗剂量UFH的孕妇，有多达20%的患者出现骨质丢失，2%的女性出现骨折[19]。两项前瞻性队列研究中，接受UFH治疗时，28%~36%孕妇的骨密度显著下降。相比妊娠期预防性使用LMWH的临床试验，LMWH预防组和未预防组间的平均骨密度没有显著差异[20]。LMWH在骨健康方面的安全性也得到了其他观察性队列研究的支持[21]。

4.肝素诱导的血小板减少症（HIT）

UFH组HIT的发生率极低，LMWH组则更低，系统性文献回顾也支持这个观点。该研究仅报告12例病例，一旦发生HIT，必须停止使用LMWH，用非肝素抗凝剂替代，也可以桥接到华法林[22]。磺达肝癸钠用于妊娠期的数据有限，但是一种合理的选择。值得注意的是，使用磺达肝癸钠治疗的孕妇新生儿小型研究中，脐带血浆中发现了抗Xa因子活性，约为母亲血浆浓度的1/10[23]。

七.结论

现有数据表明，预防和治疗剂量LMWH的出血风险较低；没有明显的胎儿风险或母乳喂养风险。与UFH不同，LMWH并不带来骨质疏松或HIT的实质性风险。未来的研究要确定妊娠期间不良后果的精确定义，并协调各专业协会的不同指南。

文章作者：徐静

文章来源：妇产科在线