张建平教授：免疫抑制剂在RSA中的使用时机及监测

【编者按】复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）的发病率呈现增高趋势，严重影响女性的身心健康，成为女性生殖健康领域的重要问题。在复发性流产的病因中，风湿免疫病是导致复发性流产等妊娠并发症的最常见原因。近年来免疫抑制剂（immunosuppressivedrug，ISD）在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，但由于缺乏相应的规范，过度治疗、超适应证使用等现象普遍存在。本文中，中山大学孙逸仙纪念医院张建平教授系统介绍了免疫抑制剂在RSA中应用的时机、方案及不良反应监测等，以供大家在临床实践中进行学习及参考。

一、免疫紊乱相关流产

RSA的病因十分复杂，常见的病因主要包括解剖因素、内分泌因素、遗传因素、感染因素、免疫学因素、血栓前状态、男性因素、不良生活习惯及合并内科疾患等。RSA患者中，相当一部分具体原因及发病机制不明，主要与免疫紊乱相关。

免疫紊乱相关的流产可分为自身免疫异常、同种免疫紊乱以及不明原因RSA的免疫问题。近年来免疫抑制剂在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，有研究证实，风湿免疫疾病合并生殖障碍使用免疫抑制剂治疗后疗效明显；单纯生殖免疫紊乱导致的生殖障碍也需要应用免疫抑制剂治疗；但不明原因的生殖障碍使用免疫抑制剂是否有效、合理，目前尚无明确依据。

自身免疫紊乱相关流产应用ISD指征：

①抗磷脂抗体及相关抗体谱异常

磷脂抗体综合征（APS）：高危APS；

产科磷脂抗体综合征：高危OAPS；

非标准产科磷脂抗体综合征：高危UOAPS；

②抗核抗体及抗体抗体谱异常

继发于风湿免疫疾病：绝对指证；

仅有个别风湿免疫指标异常（仅生殖免疫异常）：绝对指证。

二、APS的诊断与评估

磷脂抗体综合征（APS）的诊断必须具备一项临床标准和一项实验室标准，临床标准为血管栓塞或病理妊娠，实验室标准为ACA或A-β2GP1中高滴度阳性或LA阳性。以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（OAPS），临床中非标准的OAPS（NOAPS）较为常见。

（一）非标准APS的诊断

①具有实验室标准，无临床标准：2次小于妊娠10周的不明原因流产、3次或3次以上非连续不明原因的流产、晚发型子痫前期、34周以后的胎盘功能不全所致的早产、胎盘早剥、反复辅助生育失败等。

②具有临床标准，无实验室标准：APL间歇性阳性者、APL仅是低滴度阳性（第95~99百分位数）、单次抗体阳性（尤其是妊娠期）、ACAIgA阳性或抗β2GP1IgA阳性、非标准诊断的磷脂抗体阳性等。

由于APS诊断标准过于严格，在实际临床工作中，真正能够诊断APS的孕妇仅占很小一部分。在这种背景下，非标准APS的诊断大量出现于临床实践中。非标准抗磷脂抗体诊断检测包括抗磷脂酸抗体、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰胆碱抗体等。

除以上抗体外，近年来，研究发现抗膜联蛋白V抗体、抗凝血酶原抗体、抗β2GPI结构域1等非标准抗磷脂抗体在复发性流产诊断中也具有一定的意义。对于反复发生不良妊娠结局、经典抗磷脂抗体阴性的患者，应考虑检测这些非标准抗磷脂抗体来辅助诊断。

（二）APS临床风险评估

①高风险磷脂抗体谱

LA阳性比ACA、抗β2GPI阳性风险更高；

2种或3种抗体阳性风险更高；

lgG阳性比IgM阳性风险更高；

抗体滴度水平更高或持续高滴度抗体水平风险更大。

②高风险人群

既往有病理妊娠史；

有DVT或DVT史；

患有自身免疫疾病。

③低风险磷脂抗体谱

仅有ACA低滴度阳性；

仅有抗β2GPI低滴度阳性；

没有不良孕产史；

没有合并自身免疫疾病；

没有DVT史。

三、OAPS的治疗

①妊娠前：对于计划妊娠的OAPS患者，建议整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林（LDA）50~100mg。对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~400mg/d。

②妊娠期：对于OAPS患者，整个妊娠期在继续应用LDA的基础上，加用低分子量肝素（LMWH），剂量和使用时间应个体化处理。对于高危OAPS患者，在继续应用LDA以及羟氯喹的基础上，确认妊娠后加用泼尼松或同等剂量不含氟糖皮质激素。静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试。

四、RSA合并风湿免疫疾病免疫抑制剂使用

妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂包括小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等。妊娠期不建议使用的免疫抑制剂为环磷酰胺（在妊娠早期使用有致畸性和致流产性），只有在妊娠中、晚期病情严重，而其他免疫抑制剂无法控制的风湿免疫病患者中，为挽救患者的生命时才考虑使用。妊娠期应避免使用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、来氟米特、沙利度胺、雷公藤等。

（一）RSA合并SLE患者妊娠期免疫抑制剂的应用

RSA合并SLE患者的主要治疗方法为抗血小板和抗凝治疗+免疫抑制剂治疗，常用的免疫抑制剂包括HCQ、糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司、IVIG等。

对可耐受者，建议RSA合并SLE患者于计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ，并在妊娠期持续服用HCQ直至至少产后3个月。

无法耐受单纯服用HCQ或单纯服用HCQ时出现狼疮疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松小于等于10mg/d，或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）治疗。

若HCQ及小剂量泼尼松仍无法控制狼疮活动，可考虑使用AZA1.5~2mg/kg·d，分2次服用、CsA3~5mg/kg·d，分2次服用或他克莫司2~3mg/d，每12h服用1次。

妊娠期若狼疮出现中、重度活动或狼疮肾炎患者出现顽固性肾病综合征，可考虑静脉使用糖皮质激素，如甲基泼尼松龙0.5~1mg/kg·d静脉滴注、IVIG400mg/kg·d，连续输注3~5d和/或血浆置换等治疗。

在多药治疗无效、狼疮活动严重的患者中，可于妊娠中、晚期使用CYC500~1000mg/m2，每月1次静脉滴注，并考虑终止妊娠。

（二）RSA合并APS患者妊娠期免疫抑制剂的应用

既往有反复血栓史的APS患者若单用抗凝抗血小板药物无效，推荐联合使用HCQ。HCQ应于计划妊娠前3个月开始服用，持续整个孕期。

若以上治疗方案无效或既往有血栓史、LA、aCL、抗β2-GP1抗体双阳性或三阳性的APS患者，可考虑在妊娠早期加用小剂量糖皮质激素。

若联合使用HCQ、小剂量糖皮质激素和抗凝抗血小板方案治疗仍无效，需考虑采用IVIG，连续输注3~5d]或血浆置换等方法治疗。

（三）RSA合并SS患者妊娠期免疫抑制剂的应用

患者于计划妊娠前3~6个月需服用HCQ，并在妊娠期持续服用HCQ，直至至少产后3个月。

若患者无法耐受HCQ或服用HCQ时出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素。

继发性SS合并RSA者，则按照原发病如SLE、APS等疾病选择免疫抑制剂给药方案。

妊娠期若出现明显脏器受累及血管炎，可考虑静脉使用糖皮质激素和血浆置换等治疗，必要时应终止妊娠。抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性患者，建议联合使用HCQ和小剂量糖皮质激素，妊娠期需密切监测胎儿心率，必要时做胎儿超声心动图。产后仍需密切随访新生儿是否出现心脏房室传导阻滞。对已明确诊断的胎儿先天性心脏传导阻滞者，一度和二度心脏传导阻滞考虑口服地塞米松4mg/d，但目前在妊娠期尚无明确有效的治疗方案能够逆转或阻止其进一步加重。

（四）RSA合并RA妊娠期免疫抑制剂的应用

若服用MTX、LEF等致畸药物且有妊娠计划，需及早改用其他妊娠期安全的、能改善病情的药物，待病情稳定再考虑妊娠。

首先考虑HCQ，从计划妊娠开始服用，并在妊娠期持续服用。

妊娠期服用HCQ的RA患者如出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素。

若对HCQ不能耐受或无效，可以选用SSZ（柳氮磺吡啶）、AZA(硫唑嘌呤)、CsA、他克莫司等药物控制RA疾病活动，但对妊娠结局的影响尚不明确。

妊娠前已持续使用抗肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂控制RA病情者，可以考虑在妊娠期使用依那西普或赛妥珠单抗。

若合并SLE、APS，则按照SLE、APS合并RSA者选择免疫抑制剂。

（五）RSA合并SSc患者妊娠期免疫抑制剂的应用

如SSc患者合并肺动脉高压、严重间质性肺病、心力衰竭、慢性肾功能不全等严重并发症，建议避孕或尽早终止妊娠。

控制SSc活动度可以考虑使用小剂量糖皮质激素、AZA(硫唑嘌呤)1.5~2.0mg/kg·d、CsA3~5mg/kg·d，分2次给药、他克莫司2~3mg/d，分2次给药。

针对严重、多药无效的SSc患者，妊娠中、晚期可以使用CYC（环磷酰胺）500~1000mg/m2，每月1次静脉滴注控制病情，并考虑及时终止妊娠。

尽量减少糖皮质激素的使用，避免早产和高血压危象的发生。

（六）RSA合并UCTD患者妊娠期免疫抑制剂的应用

建议患者于计划妊娠前3~6个月服用HCQ，有结缔组织病（CTD）转化倾向的UCTD患者则加用小剂量糖皮质激素，并在妊娠期持续使用，至少产后使用3个月。

若患者无法耐受HCQ或服用小剂量糖皮质激素和HCQ时出现疾病活动，可考虑使用AZA、CsA、他克莫司等。

妊娠期若疾病进展或发生免疫相关严重并发症时，可考虑静脉使用糖皮质激素、IVIG和血浆置换等治疗。

妊娠期若疾病转化为CTD时，可按SLE、APS、RA及SSc等CTD合并妊娠处理。

五、URSA患者妊娠期免疫抑制剂的应用

目前认为URSA的发生与母-胎免疫耐受失衡有关，被认为是一种同种免疫病，但其发病机制尚不完全清楚，由于病因及发病机制不明，对URSA的治疗目前仍缺乏公认的有效的治疗手段。环孢素可能对母-胎免疫耐受机制的调节起作用，但临床应用还缺乏确切的临床证据。其他免疫抑制剂尚无更多的试验依据支持，目前不主张对URSA盲目使用免疫抑制剂。

①自身免疫

对于RSA患者，排除各种明确原因后，仅表现为个别风湿免疫指标异常，但构不成风湿免疫疾病诊断的，如ANA、ANAs弱阳性，免疫球蛋白定量升高、补体下降，非标准磷脂抗体升高等，则必须使用1-2种免疫抑制剂，首选羟氯喹和/或皮质激素。应注意是否存在血栓前状态，必要时使用抗凝剂，同时应注意使用种类和剂量不宜过多过大，一般比风湿免疫疾病要小要少。不一定需要整个孕期用药，可根据定期复查结果个体用药。

②同种免疫

同种免疫性流产需要排除明确原因，目前认为属于不明原因RSA。虽然诊断和治疗有争议，但LiT仍是一种选择。来不及LiT者IVIG被动免疫可以考虑，尤其是NK细胞、B细胞明显升高者。近年来，有小样本临床研究报道不明原因RSA可以使用环孢素，但还需进一步临床观察。Th1/Th2失衡、肿瘤坏死因子水平明显升高的URSA，肿瘤坏死因子拮抗剂可以试用。不建议URSA患者大剂量、多种类盲目使用免疫抑制剂。

六、免疫抑制剂不良反应的监测

服用各类免疫抑制剂时，需注意休息，重视个人卫生。长期服用糖皮质激素，建议补充维生素D、钙片等；长期服用HCQ，应注意患者的视力、视野变化。长期服用柳氮磺吡啶，建议补充叶酸；长期服用硫唑嘌呤，可在服用前进行硫唑嘌呤代谢基因检测；长期服用CsA、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂，需注意监测血压、血糖、体质量变化。

肝炎病毒携带者，长期应用免疫抑制剂应密切监测病毒复制情况和肝功能变化；合并结核病或有结核病史者也应谨慎使用免疫抑制剂，如必须使用则需加强监测。

中山大学孙逸仙纪念医院妇产科教授，主任医师，博士生导师

兼任：

中华妇产科学会产科学组成员

中华围产医学会感染及免疫学组副组长

广东省健康教育协会第三届理事会副会长

广东省健康教育协会第三届理事会妇产科专委会主任委员

广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员

广东省医师协会围产医学会副主任委员

广东省医学会围产医学分会早产及流产学组组长等

担任：

中华产科急诊电子杂志副主编

中华妇产科杂志、中华围产医学杂志、中国实用妇科与产科杂志等十余本杂志编委

主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。

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