复发性流产诊治的更新与规范化

岁序更新，观往知来。2022年已步入尾声，这一年虽然疫情的阴霾依然笼罩，但妇产科领域的工作者们，克服困难，携手共进，在临床诊疗、科学研究、学术交流等多个方面均取得了丰硕的成果。岁末之际，妇产医典特别策划2022年妇产科学术盘点栏目——医典回眸，与各位妇产科同道回眸学术经典，展望未来发展！本期我们邀请到我国生殖免疫学和围产医学领域著名专家、中山大学孙逸仙纪念医院张建平教授就2022年复发性流产诊治的更新与规范化进行回顾与展望。

过去一年来，我国临床工作者继续对复发性流产（Recurrentspontaneousabortion,RSA）进行了大量的实践工作，在生殖免疫学的基础与临床研究方面取得了一定的进展。随着社会经济的发展以及女性生育年龄的延后，RSA的发生率呈现增高趋势，逐渐成为女性生殖健康领域的重要问题。探索RSA的发病机制，寻求改善RSA妊娠结局的治疗方法已是目前妇产科学、生殖免疫学领域的研究热点。为了进一步推动我国RSA诊治的规范化，我们在2016年版《复发性流产诊治的专家共识》的基础上进行了更新，起草并发布了《复发性流产诊治的专家共识（2022）》，内容主要包括RSA的定义、病因、筛查和治疗等。

复发性流产定义的更新

针对RSA的定义，目前国内外尚未统一。英国皇家妇产科医师协会（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG），美国生殖医学学会（AmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM），欧洲人类生殖与胚胎学会（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）等国外主要指南对于RSA患者的妊娠定义，流产次数，流产孕周上限，流产是否连续，是否包括生化妊娠等持有不同意见。

既往我国对RSA的定义是发生3次或3次以上妊娠28周之前的妊娠丢失。近年来，研究证据提示既往流产2次与3次及以上的RSA患者的病因筛查结果无明显差异，且生化妊娠同临床妊娠丢失一样影响RSA患者的预后，结合我国的社会经济情况，《复发性流产诊治的专家共识（2022）》建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为复发性流产，包括生化妊娠。

RSA定义中的生化妊娠是指经医疗机构的血HCG检查明确的，但未能经超声或组织学检查确认的妊娠后流产，需由专业的医师综合判断后进行诊断，并保留详细的病史记录。

复发性流产的病因及筛查规范

复发性流产的病因及发病机制是十分复杂多样的，在目前已有的研究证据上，如何合理有效的进行RSA的病因筛查具有重要的意义。盲目检查增加了不必要的费用，会导致过度的诊疗，检查不足又无法排查到相关病因，进而影响治疗效果。《复发性流产诊治的专家共识（2022）》推荐对RSA患者进行系统的病因筛查。对于仅有1次流产史的患者，除有明确家族史或相关疾病的临床表现外（如自身免疫性疾病），不推荐进行全面病因筛查。推荐对RSA患者进行相关病因的初步筛查，建议初步筛查阳性患者于具备诊断条件的医疗机构联合专科医师行进一步检查及诊断。

RSA的相关病因主要包括：染色体或基因异常（遗传因素）、解剖结构异常、免疫因素、血栓前状态、内分泌因素、感染因素、男方因素以及环境心理因素等。胚胎染色体异常是自然流产最常见的原因，通过对胚胎组织进行染色体检查不仅有助于明确流产的原因，也为再次妊娠的风险评估及遗传咨询提供了依据。

遗传因素筛查

研究证据显示，染色体异常的RSA夫妇中异常配子的发生率增加，与不良妊娠结局相关。对RSA夫妇进行染色体核型分析有助于解释流产原因，及时发现异常染色体核型，降低流产的再发风险。

随着遗传学检测方法在临床的普遍应用，包括染色体的拷贝数变异以及基因异常等逐渐成为生殖医学与遗传学领域交叉的热点问题，基因异常可能是RSA的另一个重要病因。但遗传学检查多需要结合患者的临床表现及家族史综合分析，加上人类基因组的复杂性，通过NGS手段进行WGS或WES获得的一部分结果尚不能被明确解读，基因异常与RSA的关系尚需要更多的研究数据证实，具体分子机制有待探索。

盲目、过度地进行遗传学检测会加重患者的经济负担，增加不必要的焦虑情绪。《复发性流产诊治的专家共识（2022）》推荐RSA夫妇进行染色体核型分析；推荐对流产胚胎组织进行染色体核型分析，不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行全外显子（WES）或全基因组测序（WGS）。

解剖结构异常筛查

针对子宫解剖学异常，国际上各指南均推荐进行评估，主要的评估手段包括盆腔超声检查（包括三维超声）、子宫输卵管造影、宫腔镜和腹腔镜检查。宫腔镜和腹腔镜检查是诊断子宫畸形的“金标准”，但由于其具有创伤性，一般不做首选检查方式。三维超声具有创伤性小，准确性高等优点，可作为疑有子宫畸形RSA患者的推荐检查方式。

宫颈机能不全是引起晚期流产及早产的主要原因，目前诊断标准尚不统一，尽管评估宫颈机能的方法很多，但都不是宫颈机能不全的诊断标准。建议在病史基础上进行综合性评估，重点需要排除引起流产或早产的其他因素。

《复发性流产诊治的专家共识（2022）》推荐对RSA患者常规进行盆腔超声检查初步评估子宫解剖结构；对疑似存在子宫解剖结构异常者，进一步通过三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查以明确诊断；宫颈机能不全目前主要依靠病史、超声连续监测和体格检查综合进行诊断，推荐对有典型妊娠中晚期无痛性宫颈管扩张导致胎儿丢失病史的患者进行宫颈机能的评估。

免疫因素筛查

RSA的免疫因素主要包括自身免疫因素及同种免疫因素。自身免疫因素涉及自身免疫疾病，如抗磷脂综合征（Antiphospholipidsyndrome，APS）、系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus，SLE）等以及自身免疫紊乱（相关自身抗体异常），如抗磷脂抗体、抗核抗体异常。

APS与RSA关系密切，国际上多数RSA指南已将APS列为RSA的筛查项目，建立了相关免疫诊断标准。我国参照欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR）的《成人抗磷脂综合征管理建议》内容，发布了《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》，将仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准的部分OAPS称为非典型OAPS（Non-criteriaOAPS,NOAPS）进行诊断。

除APS外，应重视其他常见RSA相关自身免疫疾病的筛查，对疑似患者进行专科的诊断及治疗。《复发性流产诊治的专家共识（2022）》推荐对RSA患者进行APS筛查的同时进行其他自身免疫疾病初步筛查，如抗核抗体（Antinuclearantibody，ANA）、抗双链DNA抗体(Anti-doublestrandedDNAantibody，anti-dsDNA)、抗核抗体谱（包括抗可提取核抗原(Extractablenuclearantigens，ENA)抗体）及类风湿因子(Rheumatoidfactor，RF)等，以排除SLE、SS、RA等自身免疫疾病。

对于初步筛查阳性或可疑合并自身免疫疾病的RSA患者，推荐在具备诊断条件的医疗机构联合风湿免疫专科医师进行诊断。不推荐抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等检查。

RSA的同种免疫因素认为其与母胎免疫耐受失衡有关，不明原因RSA（Unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）多与此相关，也被称为同种免疫型RSA。目前认为，URSA是排除性的诊断，首先应符合RSA的诊断标准，同时应排除自身免疫疾病、PTS、生殖系统解剖异常、内分泌及遗传等因素。目前不推荐URSA患者常规进行封闭抗体筛查、外周血淋巴细胞亚群、HLA多态性及细胞因子谱检测。

血栓前状态筛查

血栓前状态（Prethromboticstate，PTS）又称易栓症，分为遗传性和获得性。抗凝蛋白缺乏（包括蛋白C、蛋白S、AT）是我国及其他亚洲国家常见的遗传性PTS因素，与RSA相关。获得性血栓前状态与APS、SLE及其他结缔组织病关系密切，推荐进行经典的aPLs检测排除APS相关的获得性PTS。

内分泌因素筛查

甲状腺功能异常、高泌乳素血症（Hyperprolactinemia，HPRL）、黄体功能不全（Lutealphasedeficiency，LPD）、多囊卵巢综合征（Polycysticovarysyndrome，PCOS）是与RSA相关的常见内分泌因素。

内分泌功能对妊娠的建立和维持至关重要，内分泌功能紊乱可能扰乱蜕膜化过程，导致流产在内的各种不良妊娠结局。《复发性流产诊治的专家共识（2022）》推荐对RSA患者进行甲状腺功能检查，有可疑高泌乳素血症者进行血清泌乳素检查，有月经周期异常者可行性激素检查。有可疑糖尿病或胰岛素抵抗者，可以行空腹及餐后血糖筛查，必要时进行葡萄糖耐量试验（Oralglucosetolerancetest，OGTT）和胰岛素释放试验。

目前研究认为，PCOS与RSA患者的妊娠结局并无直接相关性，可能与PCOS的合并症(肥胖、代谢综合征、高胰岛素血症及高雄激素血症等)有关。

感染因素及男方因素筛查

目前生殖道病毒、细菌及其他病原体感染与RSA的关系尚不明确，没有足够证据建议RSA患者常规进行TORCH及其他病原体的筛查。慢性子宫内膜炎与复发性流产的关系亦存在争议，目前缺乏足够证据推荐无明显生殖道感染症状的RSA患者常规进行口服抗生素治疗，相关临床研究正在进行(CERM研究)。

针对男性因素，尽管多个研究发现RSA夫妇的男方精子中染色体二倍体及DNA碎片的发生率增加，但与妊娠胚胎组织遗传物质异常的发生率并不一致，目前不推荐对RSA患者的配偶进行精液质量检查以及精子的DNA评估。

展望未来，复发性流产诊治需要努力的方向

总之，随着RSA问题愈加受到关注，相关的各种病因检查、治疗及研究频繁涌现，但RSA的病因及相关机制仍非常复杂，目前推荐的病因筛查方法还是建立在现有的研究证据基础上。只有合理的、规范的进行病因筛查，才可以更好地为患者提供规范化治疗方案。同时，我们也应注意到目前的研究对RSA认识有限，尤其针对同种免疫型RSA尚缺乏有效的筛查方法，亟待更多的研究探索。开展全国多中心高质量的临床研究，对现有临床资料积极进行整理分析，会对RSA的病因研究大有帮助，进一步提高我国RSA的预防与治疗效果。

专家简介

张建平教授

中山大学孙逸仙纪念医院妇产科教授，主任医师，博士生导师

兼任：

中华妇产科学会产科学组成员

中华围产医学会感染及免疫学组副组长

广东省健康教育协会第三届理事会副会长

广东省健康教育协会第三届理事会妇产科专委会主任委员

广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员

广东省医师协会围产医学会副主任委员

广东省医学会围产医学分会早产及流产学组组长等

担任：

中华产科急诊电子杂志副主编

中华妇产科杂志、中华围产医学杂志、中国实用妇科与产科杂志等十余本杂志编委

主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作

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