文章

从免疫治疗到精准医学再到临床试验，我们是不是在盲人摸象？

当下的肿瘤领域，极其流行和热衷于“精准医学”，就像ge（葛）大爷在春晚上说的那样，“用了这个东东，都能长出个新脑袋来！！”

于是，我们自信了！

我们拥有“会当凌绝顶，一览众山小”的气魄；

我们充满“天生我材必有用，千金散尽还复来”的豪情；

我们踌躇“自信人生二百年，会当击水三千里”的壮志。

我们会自豪于能够根据生物标志物（BM）为新药“选择”患者。不可否认，肿瘤领域近年来的自豪当属免疫治疗，在部分肿瘤中（如黑色素瘤、肺癌）发挥了革命性的贡献。我们乐于看到这些新的治疗手段，是他们在不断改善者患者的生存和生活质量！然而，光鲜的背后，未必都是那么的妖娆。

一、谁是候选者

目前并没有很理想的生物标志物预测患者对免疫治疗的反应，也没有很好的生物标志物来预测可能出现的药物相关不良反应。部分患者可以从免疫治疗中长期获益，而部分患者却未必获益。

先以下面一张图片为例，看看免疫治疗是什么。

从图片中红圈部分可以得知，免疫治疗远非一个免疫检查点抑制剂（ICI）所可涵盖的！TA仅仅是免疫治疗的冰山一角，为此将免疫检查点抑制剂泛化为“免疫治疗”是极其不负责任的，对患者、对同道、对社会，都是一个理！

以PD-L1表达水平为例。委婉的说，目前使用的生物标志物是不完美的。PD-L1表达水平给了我们“精确”的错觉。例如，如果PD-L1＞50%的患者能取得显著获益，研究通常还进行PD-L1＞10%或＞1%亚组分析，考虑到＞50%亚组带来的显著获益，预计后两组也常显示出积极的结果。另外需要格外注意的是，在学术交流中，有的人却傻傻分不清PD-1与PD-L1各是何方神圣，将二者划等号的，预计不在少数（我也可能言过其实）。现在先捋一捋这码事！

1.表达情况不同

PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时，那几乎是不表达PD-1的！仅在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。而PD-L1除了表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等）以及血管内皮细胞的表面。

2.结合受体不一样

PD-1与PD-L1互为配体与受体，事实上，两者并非一对一的“夫妻关系”。PD-1除了能与PD-L1结合，还可和PD-L2结合。PD-L2也属于B7家族，主要表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），与PD-1结合后，能够抑制T细胞增殖及细胞因子的产生，与免疫耐受相关。

3.作用机制不一样

PD-1与PD-L1结合的单抗类药物，作用机制上，二者有区别。PD-1单抗与T细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1或PD-L2结合，释放T细胞杀伤能力。而PD-L1抗体，只阻断PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有一分钱的影响。

4.对疗效的预判价值不一样

PD-L1表达水平可作为预测PD-1/PD-L1单抗疗效的标志物，肿瘤细胞PD-L1表达水平越高，意味着肿瘤通过PD-1/PD-L1信号通路发生免疫逃逸的可能性就越大。但PD-1表达水平则没有疗效预测价值。

你看看，他俩差距大得很呐！不是一星半点儿！

二、治疗时长问题

辅助治疗为大背景，大部分化疗在短期内即可完成。即使是晚期或转移性肿瘤，也不再是“生命不息，化疗不止”，例如晚期卵巢癌术后TC方案化疗6-8周期即可（当然有指征维持治疗则另当别论）。然而免疫治疗的时间可在1~3年，直至出现不可接受的AE或疾病进展，战线拉得很长很长，至于获益证据，目前还是“雾里看花”，OS数据那是凤毛麟角。

当然，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，和化疗不可同日而语，免疫治疗可激活免疫系统，可能会在很长的一段时间内继续保持活跃。部分因不良反应而不得不终止免疫治疗的患者，可能在后续很长的一段时间内仍有免疫应答，这是免疫治疗具有长效效应的证据，实属了得，理应从机制上大书特书！

三、多大剂量算合适

研究提示，免疫治疗可能不存在剂量应答关系（量效关系，dose-responserelationship）。如0.3mg/kg的纳武利尤单抗，外周受体可能已经饱和。然而，目前实际操作中，不考虑患者体重如何，却忽视了“个性化”基于体重的剂量，致使“千人一面”，有欠“精准”。2022年ASCO年会上一项印度的头颈癌研究，节拍化疗联合低剂量的纳武利尤单抗20mg就可提高生存率！期待低剂量免疫治疗临床试验，或可发现更多的惊喜！

谈到临床试验问题，在此，仅仅说一下II期临床研究。并期待各位手动链接，了解一下有关的细枝末节，不过需要自行手动搜索哦，劳驾啦！https://mp.weixin.qq.com/s/zCBeWVpTiHcSTIBB1gj1yQ

II期临床研究又称探索性研究，是新药首次在患者中进行，以探索药物有效性为目的。所以，当把在患者中探索药物治疗有效性作为首要目的而开始临床研究时，可认为II期临床研究开始。

1.研究目标

评价药物在目标患者的初步有效性和安全性，为III期临床试验确定给药剂量和给药方案。

2.研究设计

II期的早研究常采用剂量递增设计，初步评价药物剂量效应关系；后期研究采用公认的平行剂量效应设计，确定药物对目标适应症的剂量效应关系。上述的早期研究和后期研究分别称为IIa和IIb期研究。剂量效应关系的确证研究可在II期进行，也可推迟到III期。

II期临床试验可以采用安慰剂或活性药物对照，也有采用单臂研究，比如抗肿瘤药物。

3.目标人群

几十到几百，目标适应症患者。

4.研究设计类型

有很多研究设计可用来评价量效关系，包括强制剂量滴定、供选择的剂量滴定、平行量效研究、交叉量效研究等。

四、结语和补充

总的来说，免疫治疗已经为许多患者的治疗带来了变革。不可否认的是，如何用好免疫治疗，确实存在许多的问题。正如加拿大女王大学（Queen’sUniversity）肿瘤系BishalGyawali教授所言（详见链接：https://www.medscape.com/viewarticle/979707?src=rss）：“我们拥有的最有希望的精准治疗方法，目前也可能是最不精准的”。

当本文即将结束的时候，又想起一个问题，免疫检查点抑制剂耐药问题，再补充一点。从机制上说，肿瘤对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤耐药，而是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体。

1.原发性耐药

原发性耐药是肿瘤微环境中能够检测到PD-L1以及T细胞，但PD-1/PD-L1单抗用药后，完全没作用，疗效评价时肿瘤没有缩小或消失。

2.继发性耐药

继发性耐药，也称为获得性耐药。肿瘤微环境中有PD-L1及T细胞，在PD-1/PD-L1单抗治疗初期有效，但在未停药的情况下，肿瘤却重新增大或出现新的病灶。在继发性耐药中，有一特例，那就是肿瘤加速进展（HyperProgressiveDisease，HPD），主要表现为：①肿瘤生长速度超过治疗前的两倍；②肿瘤体积增大超过50%；③从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不足2月。HPD不仅说明了“是药三分毒”，甚至堪称“毒王”，严重者可能死，需要格外警惕。

3.适应性耐药

适应性耐药是肿瘤细胞通过适应性变化，实现了免疫逃逸。可能原因包括靶点缺失、HLA表达缺失、抗原突变等。