一文速览：亨廷顿病的诊断 治疗 研究进展

亨廷顿病（Huntington'sdisease，HD）是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型症状包括舞蹈样不自主运动、认知障碍及精神行为异常三联征。

亨廷顿病是一种由位于4号染色体上的Huntingtin（HTT）基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所导致的疾病[1]。亨廷顿病为常染色体显性遗传病，故其发病率没有明显的性别差异。

诊断依据

辅助检查

诊断亨廷顿病的辅助检查主要包括：量表评估、影像学检查、生物标志物检测、HTT基因检测等。

量表评估

患者可采用统一亨廷顿病评定量表（UnifiedHuntington'sDiseaseRatingScale，UHDRS）评估其患病的严重程度，评分越高，提示病情越严重。

影像学检查

在典型患者的颅脑MRI和CT检查中，可以观察到大脑皮质、尾状核以及壳核出现萎缩现象，其中尾状核头部的萎缩尤为明显，同时还可能伴有侧脑室前角的扩大。

在患者患病的早期阶段，可无异常发现。通过高分辨率和功能磁共振发现，在出现亨廷顿病症状之前，患者的尾状核就已经开始萎缩，并且当临床症状变得明显时，尾状核的体积已经缩小过半，并且在临床症状出现前的10年，患者就已经开始出现脑萎缩和神经纤维传导束受损[2]。

生物标志物检测

血清神经丝轻链蛋白（neurofilamentlightprotein，NfL）能够用于评估亨廷顿病患者的发病年龄及疾病发展的程度[3]。与血清NfL相比，脑脊液中的NfL水平在预测亨廷顿病进展方面表现出更高的敏感性。

HTT基因检测

对于临床上疑诊的亨廷顿病患者应进行HTT基因检测。

通常使用Sanger测序或毛细管电泳技术来检测HTT基因1号外显子CAG重复序列的次数，其中Sanger测序在判断CAG重复次数上更为精确。不建议将第二代和第三代测序技术作为HTT基因的常规筛查手段。

正常人的CAG重复次数小于等于26；当CAG重复次数为27～35时，不会发病但传递给子代时可出现CAG重复的次数扩增，子代可能因此发病；当CAG重复次数为36～39时，不完全外显，部分携带者可不发病；当CAG重复次数大于等于40时，完全外显，所有携带者均会发病[4]。

诊断标准

1、典型的临床三联征

患者出现典型的临床三联征，包括逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常。

2、常染色体显性遗传家族史

患者呈现出现染色体显性的遗传家族史。

3、HTT基因检测结果

患者检测出CAG重复的次数大于35次。

如果患者符合典型的临床三联征和常染色体显性遗传家族史，则在临床上被诊断为亨廷顿病，在进一步检测HTT基因后，CAG重复的次数大于35次则基因诊断确诊该患者为亨廷顿病；若患者未见典型临床三联征，但具有常染色体显性遗传家族史，建议行HTT基因检测，以助排除亨廷顿病诊断；如果只符合CAG重复的次数大于35次，则为症状前亨廷顿病。

鉴别诊断

亨廷顿病还需要与某些疾病进行鉴别，包括神经棘红细胞增多症、遗传性共济失调、良性遗传性舞蹈病、类亨廷顿病综合征（HuntingtonDisease-likesyndrome，HDL）、获得性舞蹈症。

综合性治疗

目前尚无延缓亨廷顿病病程进展的疾病修饰药物，因此该病强调综合性治疗，包括药物对症治疗、协同康复及心理治疗，在疾病的不同阶段各有侧重。

药物对症治疗

药物治疗的主要目的是控制患者的症状，提升其生活质量。鉴于亨廷顿病的症状会随着病情的发展而变化。因此，亨廷顿患者需要规范定期随访，并根据患者的实际情况适时调整治疗方案。

由于多数药物可能产生不良反应，所以应从小剂量开始使用，并滴定增量，同时尽可能避免多种药物联合使用。

运动障碍的治疗

舞蹈样运动

丁苯那嗪

丁苯那嗪是治疗舞蹈样动作的一线治疗药物。其氘化衍生物，即氘丁苯那嗪，同样被视为治疗舞蹈样动作的一线药物。作为一种选择性囊泡单胺转运体2抑制剂，氘丁苯那嗪能有效降低突触前多巴胺的水平，从而实现对舞蹈样动作的有效控制，并改善患者的运动功能。相较于丁苯那嗪及抗精神病药物，氘丁苯那嗪的不良反应较少。但若使用过量，可能会导致患者出现帕金森样症状，并可能引发抑郁及自杀倾向[5]。

第二代抗精神病药物

目前，喹硫平、奥氮平和利培酮等药物仍然是治疗舞蹈样动作的一线药物，尤其是针对伴有精神行为异常的患者。其中，奥氮平除了能有效减轻舞蹈样动作外，还能改善患者的食欲、控制精神症状并提升睡眠质量[6]。

在我国，氟哌啶醇和舒必利等常用的第一代抗精神病药物，建议均应从小剂量开始口服，滴定治疗，以减少不良反应的发生。

肌强直与肌张力障碍

若肌强直是由疾病本身所导致，可采用口服抗帕金森病药物（如金刚烷胺和左旋多巴）进行治疗，其中左旋多巴的起始剂量应较小，随后根据需要滴定增加。

此外，口服巴氯芬或苯二氮䓬类药物（如氯硝西泮）也能缓解肌强直症状，但需注意这些药物可能会加剧运动迟缓。

若肌强直是由氘丁苯那嗪或抗精神病药物所加重或诱发，则应考虑减少药物的使用剂量或停止使用。

存在肌张力障碍的患者可口服金刚烷胺/巴氯芬或注射肉毒杆菌毒素改善症状。

肌阵挛、抽动障碍与癫痫

青少年型亨廷顿病患者常出现肌阵挛症状。为了缓解肌阵挛，可以口服氯硝西泮或丙戊酸钠，且需逐渐增加药物剂量。

氯硝西泮对控制肌阵挛有显著效果，但可能会增加嗜睡、跌倒等不良反应的发生，并可能产生药物依赖。如果皮质源性肌阵挛与癫痫发作无关，吡拉西坦也可作为口服治疗药物。

对于抽动障碍的患者，治疗方面可以选择抗精神病药、苯二氮䓬类药物或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）。

而对于癫痫症状，丙戊酸钠是首选治疗药物。

认知障碍的治疗

亨廷顿病患者的认知障碍，目前尚无有效的治疗药物，主要采用心理辅导和康复治疗。为使患者尽可能保持独立生活能力，应鼓励患者积极参加一些活动，有助于改善其执行功能。

精神行为异常的治疗

抗精神病药物是治疗精神行为异常的一线药物，尽量单药使用，避免过量使用，应定期评估药物的需求量，并根据病情适时调整。

抗抑郁药可用来改善亨廷顿病患者的抑郁症状，首选SSRI，如西酞普兰和舍曲林等，从小剂量开始，逐渐增量；对于易激惹的亨廷顿病患者，治疗上应以识别和消除诱因、提供安静环境和情感支持为主；伴有躁狂的亨廷顿病患者常用情感稳定剂治疗，应从小剂量开始逐渐增量；出现强迫症状的亨廷顿病患者可用SSRI类抗抑郁药物治疗，也可使用前面提到的抗精神病药物。

非特异性症状的治疗

多数亨廷顿病患者存在睡眠-觉醒周期紊乱。睡眠紊乱可能与抑郁、躁狂等情绪障碍相关，通过纠正情绪障碍，可有效改善患者的睡眠质量。

患者可在睡前服用小剂量抗精神病药物，以控制睡眠中出现的舞蹈样动作。此外，保持良好的睡眠习惯，固定作息时间和睡眠场所，白天积极参加活动以保持清醒等，也有助于调整睡眠-觉醒周期。具有镇静作用的抗抑郁药（如米氮平或曲唑酮）及抗精神病药（如奥氮平或喹硫平），均可用于治疗亨廷顿病患者的睡眠障碍。

其他治疗

亨廷顿病的其他治疗包括物理治疗和改善饮食及生活方式。

物理治疗

亨廷顿病患者可以在康复医生的指导下进行物理治疗，包括有氧运动、步态和平衡训练，以及特定任务训练如呼吸练习，这对患者的健康状况、运动能力和生活质量都有一定改善作用。

改善饮食及生活方式

除了物理治疗，健康的饮食和生活方式对改善症状也有一定好处。地中海饮食，如大量食用蔬菜、水果、豆类、鱼类等，可改善患者的认知功能、运动能力和生活质量。

最新研究进展

蛋白质样聚合物（PLP）有望治疗HD

最近有研究表明，阻断含缬氨酸的蛋白（VCP）与突变亨廷顿蛋白（mtHtt）的结合可以防止亨廷顿舞蹈症模型中的神经元线粒体自噬。

PLPs通过成功抑制线粒体破坏，在HD小鼠的纹状体细胞中表现出生物活性。PLP对体外酶、血清和肝脏微粒体稳定性测定具有显著的弹性，但这使得类似的对照寡肽无效[7]。PLP通过阻止HD动物模型中的病理性VCP/mtHtt结合发挥作用；表现出比母体游离肽更强的功效。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国亨廷顿病诊治指南2023[J].中华神经科杂志,2023,56(8):848-855.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20221226-00968.

[2]ScahillRI,ZeunP,Osborne-CrowleyK,etal.BiologicalandclinicalcharacteristicsofgenecarriersfarfrompredictedonsetintheHuntington’sdiseaseYoungAdultStudy(HD-YAS):across-sectionalanalysis[J].LancetNeurol,2020,19(6):502-512.DOI:10.1016/S1474-4422(20)30143-5.

[3]JohnsonEB,ByrneLM,GregoryS,etal.NeurofilamentlightproteininbloodpredictsregionalatrophyinHuntingtondisease[J].Neurology,2018,90(8):e717‑e723.DOI:10.1212/WNL.0000000000005005.

[4]BeanL,Bayrak-ToydemirP.AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomicsStandardsandGuidelinesforClinicalGeneticsLaboratories,2014edition:technicalstandardsandguidelinesforHuntingtondisease[J].GenetMed,2014,16(12):1-7.DOI:10.1038/gim.2014.146.

[5]HuntingtonStudyGroup,FrankS,TestaCM,etal.EffectofdeutetrabenazineonchoreaamongpatientswithHuntingtondisease:arandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2016,316(1):40‑50.DOI:10.1001/jama.2016.8655.CoppenEM,RoosRA.CurrentpharmacologicalapproachestoreducechoreainHuntington′sdisease[J].Drugs,2017,77(1):29-46.DOI:10.1007/s40265-0160670-4.

[6]CoppenEM,RoosRA.CurrentpharmacologicalapproachestoreducechoreainHuntington′sdisease[J].Drugs,2017,77(1):29-46.DOI:10.1007/s40265-0160670-4.

[7]QiX,GianneschiNC.Proteomimeticpolymerblocksmitochondrialdamage,rescuesHuntington'sneurons,andslowsonsetofneuropathologyinvivo.SciAdv.2024Nov;10(44):eado8307.doi:10.1126/sciadv.ado8307.Epub2024Nov1.PMID:39485846;PMCID:PMC11529722

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖

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