西湖母胎学院 | 胎儿发育异常多学科会诊学术交流会

一、病史

一般情况：孕妇，32岁，主因“停经30+2周，因超声提示侧脑室增宽请求专家组会诊”入院。

现病史：既往月经周期规则，本次妊娠无殊。早孕期无出血。叶酸基因未测，服用叶酸前0月开始至今。妊娠反应轻，孕期无病毒感染史，无放射线接触史，无烟酒接触史，无房屋装修史，无化学品毒物接触史。

既往史及月经婚育史：既往体健，1-0-2-1，17年顺产一孩，体健，人流二次。

辅助检查：

NT：1.4mm，唐筛低风险。

孕26+6周外院超声：胎儿左侧侧脑室后角1.0cm。

孕29+2周本院MRI：胎儿左侧侧脑室后角1.1cm。

孕29+2周母体巨细胞病毒抗体：lgM0.12(<0.85)，lgG171.48(<6.0)

母体巨细胞IgG抗体亲和力：88%。

孕30+2周产前诊断超声报告(本院）：BPD7.9/股骨长5.9/肱骨长5.3/头围290/腹围260羊水指数14-15cm。胎儿左侧侧脑室后角宽1.0-1.1cm。超声诊断：宫内孕，单活胎，胎儿左侧侧脑室后角略增宽。

羊水穿刺产前诊断结果：羊水CMV-DNA3.71*104/L，CMA：胎儿22号染色体q11.21区段存在400kb左右重复，临床意义不明确。

二、MDT会诊结果

根据浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院产前诊断中心MDT讨论结果，目前诊断：1.孕4产1，孕30+2周，2.胎儿巨细胞病毒感染，3.胎儿左侧脑室轻度增宽，4.胎儿22q11.21微重复(VUS)。建议：①若侧脑室进行性增宽，可能与CMV感染有关，影响神经系统功能，孕期超声动态复查。②胎儿巨细胞病毒感染出生后可能出现感音性神经性耳聋、视网膜炎、癫痫等，出生后儿科长期随访。③22q11.21微重复临床意义未明，建议夫妻双方验证来源。④请孕妇及家属知情选择。

超声黄安茜主任医师解读

一、病例超声结果

病例中的胎儿胎位为左枕前，透明隔腔可见，脑中线居中，两个大脑半球基本对称，双顶径是7.9cm，符合孕32周，头围大小较之前孕30周时的测量值稍大，接近孕32周。胎儿的小脑横径符合30+6周，提示与实际孕周是相符的。但胎儿的侧脑室宽度为1.1cm，提示轻度增宽。且系统检查显示，胎儿除侧脑室轻度增宽外，其余未发现异常。

二、胎儿头颅超声测量三大重要切面

1.双顶径标准切面

测量双顶径、头围的标准切面，也称丘脑平面。该切面通过侧脑室前角、测脑室后角、透明隔、丘脑。

2.胎儿小脑切面

这个切面主要观察颅骨环呈椭圆形，小脑半球对称，中间为中高回声的蚓部，蚓部前方的第四脑室及后方的小脑延髓池（枕大池）前后径，主要测量指标为小脑横径。当胎儿有脑积水、致死性骨发育不良、大量腹腔积液等情况，导致相关指标不能很好地估测孕周时，小脑横径就可以比较科学地来判断孕周。

3.侧脑室横切面

该切面主要观察颅骨环呈椭圆形，大脑镰居中，透明隔腔呈无回声的矩形，大脑外侧裂可见，侧脑室宽度及其内呈高回声的脉络丛，主要测量指标为侧脑室宽度。测量原则“测远不测近，测内不测外”，即侧脑室的测量应该是以远场为准，在顶枕沟及脉络丛球部水平，垂直于侧脑室长轴，测量点置于侧脑室内、外侧壁的内缘，从内到内常规测量远端侧脑室的宽度。

正常侧脑室的宽度范围＜10mm，与胎龄无关。脑室增宽分轻度(10~12mm)、中度(13~15mm)、重度(＞15mm)。如果两侧侧脑室不对称，近侧明显大于远侧，建议等待胎儿体位改变，且疑似异常侧脑室位于声场的远端，再去观察评估。对于可疑异常又无法评估的建议转诊或者行MRI检查。

当检查发现胎儿轻-中度侧脑室增宽时，需要进一步的评估及分析病因，评估的重点在于明确是否合并其他结构异常（中枢神经系统和非中枢神经系统）、染色体异常或先天性感染。超声方面，需要行全面详细的结构筛查，以求发现一些相关原因。如观察胎儿有无腹围异常，胆囊大小，有无肠管扩张、强回声、肠间隙积液，有无肝肿大、肝脏内强回声，有无心腔扩大、心包积液，有无颅骨、股骨等骨骼生长发育异常，以及胎盘、脐带、羊水等胎儿附属物有无异常。研究显示，孤立性轻度侧脑室增宽新生儿存活率93%～98%，神经系统发育正常的比例大于90%，与普通人群相近。根据2018年SMFM指南：建议对孤立性轻度脑室增宽者（10～12mm），在全面评估后，应与孕妇沟通妊娠结局是良好的，婴儿可能是正常的。

MRI刘学竞主治医师解读

一、病例MRI结果

病例中的胎儿MRI表现为，大脑横轴位时，双侧侧脑室前角不对称，左侧比右侧宽，但都在正常范围之内，左侧后角明显比右侧宽，测量结果为左侧后角1.1cm，右侧0.5cm。

大脑冠状位时和连续断层均表现为两侧侧脑室不对称，左侧侧脑室轻度增宽，其他观察指标未发现明显异常。

二、MRI

胎儿脑室扩张是指不明原因的侧脑室增宽，产前影像学检查结果提示胎儿头部横轴位或冠状位侧脑室内径≥10mm。MRI比超声视野大且更加清晰，软组织分辨率高，不受孕妇体型、羊水量及骨骼等因素的影响，能够清晰显示胎儿内部结构，并可进行多方位、多参数成像，对胎儿组织定位精确。胎儿神经系统MRI从内到外的顺序全面综合评估脑室系统、生发基质、脑实质、基底节、脑沟回、脑外间隙、血管、颅骨、面部等一系列结构。侧脑室增宽是胎儿MRI最常见的主诉，选择大脑横轴位或冠状位，侧脑室三角区脉络膜丛球状部水平，内侧壁与外侧壁之间，垂直于侧脑室长轴进行测量。

产科鲁才娟主任解读

一、侧脑室增宽的诊断

胎儿侧脑室扩是指产前超声检查发现脑室房部径线路≥10mm者。一般轻-中度侧脑室增宽的发生率约为1%。临床上，侧脑室增宽可为单侧或双侧，双侧侧脑室不对称比较常见，其中单侧增宽者占50%~60%，双侧增宽者占40%~50%。根据增宽的程度，胎儿侧脑室增宽可以分为三型：轻度(10~12mm)、中度(13~15mm)、重度(＞15mm)。

二、侧脑室增宽的病因

①正常变异：没有合并其他结构畸形，非整倍体筛查及基因诊断检测结果正常的轻-中度侧脑室增宽者，特别是孤立性的侧脑室宽度接近10mm的胎儿，有可能是脑室的正常变异。需注意的是妊娠期不能确定侧脑室增宽是孤立性的，只有出生后才能得出“正常变异”这一排除性的诊断。

②结构畸形：重度侧脑室增宽的最常见病因是中脑导水管狭窄，其他导致侧脑室增宽结构畸形包括胼胝体发育不全、Dandy-Walker畸形等。有时会见全前脑、脑穿通畸形等引起液体在胎儿颅内异常积聚，但这些畸形并不是真正意义上的胎儿侧脑室增宽。

③感染：约有5%的轻-中度侧脑室增宽与宫内感染有关。常见的如CMV、弓形虫、寨卡病毒等先天感染可引起胎儿大脑萎缩、中脑导水管纤维变性后梗阻、蛛网膜颗粒炎症后交通性脑积水而导致侧脑室增宽。产前超声发现侧脑室轻度增宽，需仔细寻找与宫内感染相关的征象，如室管膜下小囊、室周钙化、肠管回声增强、腹水、肝脏钙化灶等。

④遗传疾病：孤立性轻-中度侧脑室增宽胎儿中约5%染色体核型异常，最常见的是21-三体综合征；10%～15%的胎儿染色体微阵列分析结果异常。临床上一些胎儿侧脑室增宽与单基因病相关，如男性胎儿中，最常见的导致脑积水的遗传因素是L1CAM基因的突变。

三、侧脑室增宽的孕期评估

①超声检查：轻-中度侧院脑室增宽胎儿合并中枢神经系统或者非中枢神经系统结构畸形的发生率为10%-76%，多数报道<50%。需要行全面详细的结构筛查，警惕胎儿是否合并有宫内感染的超声表现。

②遗传病检测：染色体核型同时行染色体微阵列分析，必要时Trio-WES检测。

③感染病原学检测：最常见的包括CMV、弓形虫、寨卡病毒。羊水CMV-PCR检测的敏感度及特异度为97%～100%，阳性预测值为100%，羊水TOX-PCR检测的敏感度为64%，阴性预测值87%，阳性预测值接近100%，建议母亲羊水遗传学检查时同时PCR检测CMV和TOX。无暴露史的孕妇不推荐常规检测寨卡病毒，血清学及羊水PCR检测寨卡病毒的准确性目前尚不清楚。

④MRI检查：MRI能发现超声诊断困难的结构畸形，比如超声漏诊最常见的结构畸形是胼胝体发育异常。侧脑室增宽的胎儿中，MRI发现额外结构异常的概率为5%～50%。MRI的应用价值取决于胎儿脑室扩张程度及超声检查者的经验。轻度或中度侧脑室增宽的胎儿，MRI检查提示具有临床意义的结构异常概率为1%-14%.

四、侧脑室增宽的预后

婴儿轻-中度侧脑室增宽预后取决于是否合并有结构或者染色体异常、胎儿宫内感染及侧脑室增宽的程度。孤立性轻度脑室增宽(10~12mm)，在全面评估后，妊娠结局是良好的，婴儿可能是正常的。孤立性中度脑室增宽者(13~15mm)在全面评后，妊娠结局可能是良好的，但婴儿神经系统发育异常的风险增高。相关数据显示，孤立性轻度侧脑室增宽，神经系统发育迟缓的发生率约7.9%，与普通人群的发生率相近，孤立性轻度侧脑室增宽新生儿存活率93%～98%，神经系统发育正常的比例大于90%，与普通人群相近。产前诊断的孤立性中度侧脑室增宽的新生儿较轻度脑室增宽的新生儿预后差，新生儿存活率80%～97%，产前诊断的孤立性中度侧脑室增宽的新生儿较轻度脑室增宽的新生儿预后差，新生儿存活率80%～97%，神经系统发育正常的比例为75%～93%。若中度侧脑室增宽胎儿同时合并有其他结构异常，其预后更多取决于合并结构异常的种类，而不是侧脑室扩张的程度。值得注意的是，侧脑室扩张程度持续恶化者，不良后果的发生率高达44%，侧脑室扩张程度改善者中，大于90%患者出生后正常。孤立性的侧脑室增宽下次妊娠再发的风险低。如果有染色体或基因异常，复发风险将取决于具体的遗传学诊断。

五、侧脑室增宽分娩时机及分娩方式

目前尚无报道证实轻-中度侧脑室增宽的胎儿提前分娩或者剖宫产能改善孕妇或者新生儿预后，分娩时间及方式参照标准的产科适应症，因轻-中度的侧脑室增宽可能与长期的神经系统发育不良有关，儿科医生应警惕侧脑室增宽这一产前表现。

产后管理将春明主任解读

孕期发现的侧脑室增宽胎儿出生以后的随访评估内容包括小儿神精病学评估、儿科检查、神经发育评估、影像学检查评估（超声/MRI）、遗传学检测或复评，必要时进行感染、免疫相关评估，通常还需要康复、外科等其他多学科会诊。出院后，儿童保健科等专科医师多会根据新生儿情况制定适合的随访时间表，家属需遵医嘱定期随诊。

CMV如何咨询翟洪波主任解读

一、病例中CMV感染结果

病例中，超声提示胎儿除侧脑室轻度增宽以外，没有发现其他的结构异常，羊水检测发现巨细胞病毒，可以明确胎儿宫内感染CMV（轻度或中度），预后不确定，需进超声及MRI进一步随访，并与家属充分沟通知情。

二、CMV宫内感染的诊断方法

临床常用羊膜腔穿刺作为CMV宫内感染的诊断方法，通过PCR方法检测CMV-DNA的水平，其特异性高达97%-100%。胎儿感染CMV后，病毒复制并排到羊水的时间一般在6-7周，因此，最佳检测时机是孕周≥21周或明确感染≥6周。

临床发现CMV宫内感染后，建议不要纠结是原发感染还是继发感染，因为这是很难判断的。当然通过巨细胞IgG亲和力实验考虑继发感染的可能性更大，羊水中检测出巨细胞病毒，诊断宫内感染明确。

三、CMV宫内感染预后

产前准确预测胎儿宫内CMV感染的预后对临床医生而言是一项挑战，感染的时间、有无胎儿结构畸形及畸形的种类和实验室参数是评估胎儿预后的关键因素。

无症状者，仅CMV阳性，超声检查、脑部MRI、生物学参数（血小板正常）均未提示异常，往往预后良好。但感觉神经性听力损失的残留风险产前难以检测。

轻度或中度症状者，有胎儿血样孤立性生物学异常，超声发现肠管强回声、脑室轻度扩张、孤立性钙化等异常，但未发现脑实质异常，这类情况多预后不确定，需要借助超声以及MRI进一步随访。

严重症状者，CMA检测阳性，超声提示小头畸形、脑室扩张、白质异常、空化、皮质发育迟缓等严重脑部异常，并伴有血小板减少。这类情况预后不良，临床医生需就终止妊娠做咨询。

遗传咨询孙博医师解读

一、病例中羊水CMA检测结果

根据病例的羊水CMA报告，发现22号染色体q11.2区段出现微重复，重复片段为400kb，根据三倍剂量评分考虑为临床意义未明胎儿22q11.21微重复(VUS)。

二、22q11.2微重复综合征

22q11.2微重复综合征是指由于22q11.2区域所包含的DNA片段杂合性重复而引起的一种临床综合征。目前为止，相对于22q11.2微缺失有关22q11.2微重复的报道较少，可能是受检测方法的限制或者因为该疾病的外显不全而容易漏诊。

与22q11.2微缺失不同的是，22q11.2微重复大多数来源于表型正常的父母，新发变异较为少见。孩子和父母的基因组改变基本相同，但孩子具有明显的临床特征，具有22q11.2重复的父/母依然可能具有正常或接近正常的表型（即没有22q11.2重复的阳性体征），存在外显不全。

22q11.2微重复综合征的表型通常轻微或不典型，但呈高度异质性，患者可从无症状到智力障碍/学习障碍、精神运动发育迟缓，生长迟缓和/或肌张力减退。

鉴于现有的检测技术和认识，无法精确地根据实验室发现的22q11.2重复来预测表型。基因组染色体微阵列(CMA)技术是常用检查方法之一。

ClinGenCNV通过5个步骤以打分方式明确了CNV致病性的评估标准，同时进一步细分临床意义未明(VUS)等5个致病性分类：致病（＞0.99）、可能致病（0.90~0.99），意义不明（0.89~-0.89），可能良性（-0.90~-0.98），良性（-0.99）。

另外，Decipher数据库、Clinvar数据库或许能为临床咨询提供一些理论支持，但还要结合本地发病情况。父母甚至家系的遗传验证也能为遗传咨询提供证据支持，但低外显率的CNV不能排除。通过WES做家系，可弥补CMA的漏诊情况。有条件的实验室可进行复核，如断裂点测序等。还要注意检查相关报告的时效性和良性致病性转换的问题。

总之，基因位点的致病性判断来源于实验室检测分析和数据可查询层面的判断，最重要的还是结合临床的考虑来综合评估。对于先证者或是孕前筛查来说，ACMG变异评级中VUS结果只是基因一方面的结果，但是如果在生化、影像方面能够相互佐证也可以做出一个阳性的诊断，VUS也可以做产前诊断。

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