每周一课|山东大学第二医院妇科系列公开课（第二轮）

一、宫颈癌的综合防控策略

对于宫颈癌的防治，世界卫生组织推荐进行宫颈癌的综合防控策略，包括三级预防。

一级预防包括HPV疫苗接种、健康教育的普及；二级预防是针对宫颈癌的三阶梯筛查模式；三级预防是对宫颈癌病人进行有效的治疗。

WHO针对女性健康提出：努力构建宫颈癌的防控体系，积极推进宫颈癌三级预防，做到宫颈癌早发现、早治疗，预防大于治疗的观念。在2030年消除宫颈癌（十万个妇女当中发病率≤4人。

二、宫颈癌三阶梯筛查模式

高级别宫颈上皮内病变，主要是通过临床三阶梯筛查模式发现：

第一阶梯是TCT、HPV，也就是细胞学的检查和HPV的检测，这是我们进行宫颈癌三阶梯筛查模式的第一步，为初诊；

第二阶段是阴道镜检查，如果在第一阶段是两项当中有一项或者两项的异常，再进行阴道镜的检查，阴道镜实际上是一个放大镜，可以观察宫颈表面的血管和上皮的变化，起到助诊的作用，也是三阶梯当中重要的一步，可以指引后续的活检及取病理的过程；

第三阶段是宫颈组织学的病理，是确诊的标准，可以通过活检、锥切或宫颈管的搔刮得到标本，最后得到病理结果来确诊。

三、TCT、HPV、阴道镜检查与ECC

1、TCT会出现以下几种报告：

出现最多：“未见上皮内病变细胞和恶性细胞。”是正常情况。

鳞状上皮细胞异常：“出现非典型鳞状上皮细胞，不能明确意义”，临床上称为ASC-US；“非典型鳞状上皮细胞不能除外高级别病变”临床上称为ASC-H；“低级别鳞状上皮内病变”，即LSIL；“高级别鳞状上皮内病变”，即HSIL；偶尔可有“鳞状细胞癌”的诊断。

腺细胞异常：TCT检查偶尔会取到腺上皮细胞，如果出现AGC，即不典型腺细胞，我们一定要提高警惕，注意是不是有早期的宫颈癌或者原位腺癌的发生，因为腺上皮也会出现原位腺癌或者腺癌。

王华丽教授强调我们不仅要关注文字结果，也应该关注病理图片结果。

正常的宫颈的脱落细胞，细胞的边缘比较规整，可见一固缩的细胞核，且背景干净；异常增生的细胞表现为细胞核增生活跃，颜色加深，现状不规则，核物质增多，甚至出现裸核。

2、目前世界范围内认可的HPV检测方法

（1）1999年HPV-hc2：杂交捕获方法，对于13种高危型，敏感度88-100%，阴性预测值99%，是HPV检测金标准，被批准用于联合筛查；

（2）2009年CorvistaHPV-Invador酶切信号放大法，可检测14种高危型；

（3）2009年Cobas4800-实时荧光定量PCR技术；

（4）2012年APTIMA-RNA逆转录扩增法。

3、阴道镜检查：

（1）转诊阴道镜指征：宫颈癌筛查异常、ASC-US伴HPV阳性、LSIL及以上、HPV阳性者尤其是16/18型阳性。

（2）阴道镜检查只能提供可疑病变部位，不能作为确定病变性质的诊断方法，不能代替细胞学检查，两者的结合更具有重要的临床价值。

（3）阴道镜下正常宫颈光滑，醋酸试验可使病变部位表现为厚白上皮，边缘清楚，可见镶嵌的血管改变。

（4）阴道镜指导下的活检，准确率高，宫颈活检时需注意：

宜在阴道镜下进行，多点活检，分别标记送病理；

取材应包括病变及其周围组织钳取组织要有一定的深度，包括上皮和足够的间质；

临床或细胞学高度可疑时，应重复活检。

4、宫颈管搔刮(ECC)

明确宫颈管内有无病变。适用于细胞学异常或临床可疑癌的绝经前后女性；病变延伸至宫颈管内；细胞学检查多次阳性或可疑，阴道镜检查阴性或检查结果不满意及镜下活检阴性者。

四、宫颈上皮内瘤变（CIN）

1、分类

三分类法：正常的宫颈上皮分为三层，底层、中层和表层。宫颈上皮细胞感染HPV病毒之后，细胞增生活跃，病变累及上皮层的下1/3病变为CINI，下2/3病变为CINII，累及上皮全层即为CINIII，如果突破了基底膜出现了间质的浸润，则为浸润癌。

鳞状上皮内病变（SIL）二级分类法：LSIL(低级别)-CINⅠ和CINII(P16阴性)；HSIL(高级别)-CINⅢ和大部分CINII(P16阳性)。提高了病理诊断的可重复性，指导临床处理和判断预后。

2、临床处理

个体化原则。治疗依据包括：CIN级别（病理）；病变部位与范围；年龄和生育生理要求；先前细胞学结果；高危HPVDNA检测结果；医疗资源、技术水平和医师经验；随访条件；特殊人群。

3、治疗方式

LSIL：随访、物理治疗(TCT-HSIL)、宫颈锥切术。

HSIL——手术治疗：LEEP手术、CKC、合并其他疾病时行子宫全切术。

4、宫颈锥切手术之后的疑虑：

宫颈功能的影响？（妊娠几率下降、妊娠期流产、早产机会增多、分娩方式的选择、宫颈粘连发生）

心理阴影？

手术之后病理结果与术前不符合？

手术之后定期随访检查难以达到？

阴道镜检查的准确性?

病理诊断是金标准?

是否有更精准的检测方法?

有生育要求的年轻HSIL患者，是否一定做宫颈锥切手术?

有无创伤性更小的治疗方法?

医疗安全问题？

五、宫颈癌与基因甲基化

癌前病变转归：宫颈细胞决定细胞命运的遗传物质没有发生改变，进展为宫颈癌的风险主要取决于宿主的基因甲基化程度。

基因的甲基化与癌症的发生在很多疾病当中都有报道，包括妇科的肿瘤如卵巢癌、内膜癌、宫颈癌。基因就是在染色体上的双链DNA结构当中的一段。基因的表达调控我们体内各种生长发育及代谢等重要生命过程。基因的表达需要增强子和启动子，基因的甲基化是发生在CG岛中的C上面，正常情况下，启动子发生甲基化，基因就停止表达。

与宫颈癌相关的基因甲基化涉及PAX1抑癌基因，它是自体基因调控开关，我们可以通过Cervi-M甲基化测试实现针对宫颈癌的精准医学检测。

临床数据显示，病毒入侵宫颈上皮后细胞会发生增生，对于CIN而言，可以分为两种：增殖型和转化型，其区别在于增殖型CIN无HPVDNA整合，病变可以自然消退，而转化型CIN发生了HPV病毒的DNA整合，其PAX1基因甲基化程度显著增高，故可通过PAX1基因甲基化检测，侦测转归不良的癌前病变。

Cervi-M是一项新型宫颈癌筛查技术，侦测在短期内进展为宫颈癌的风险很高的转化型CIN，即宫颈病变的高级别病变，是宫颈病变筛查与治疗追踪的高效基因检测方法，提供新维度的证据，供医生参考，指导临床治疗方案。其他的基因检测：QIAsure试剂盒---FAM19A4miR124-2、S5检测、ZNF582、PRDM14等。

宫颈癌基因甲基化检测患者类型：病理诊断为HSIL，但拒绝手术患者（外院患者，需病理会诊，仍为HSIL患者）行宫颈癌基因甲基化检测，高风险：建议手术治疗；低风险：药物、物理、光动力治疗。

六、HSIL的治疗

1、治疗方式：

药物治疗：中药、西药(免疫调节剂)、生物制品(干扰素、局部非特异免疫)；

物理治疗：电灼、冷冻、激光、射频消融、聚焦超声、光动力治疗等；

手术治疗：LEEP、CKC等；

综合治疗：中西药联合、物理治疗+药物联合、手术治疗+药物治疗。

2、阴道局部药效机理(红卡)

能激活非特异性免疫，增强效应细胞识别、吞噬、杀伤、降解病原体的能力；进一步活化抗原递呈细胞，促进T细胞的增殖和分化、分泌细胞因子，增强细胞毒T细胞杀灭病毒感染细胞的能力；迅速消除局部炎症，使受损组织得以修复、重建愈合。

适用于：单纯HPV感染、LSIL病人、不愿意接受手术治疗的HSIL病人、宫颈手术后持续HPV感染的病人。

3、光动力治疗系统（PDT）

特点：光动力药物在体外无光反应，通过体内代谢产生内源性光敏物质，经过国内权威机构大宗的临床观察和专家认同，配备定制敷料和耗品提供给临床医院，使用方便，副作用小，恢复快，为无创冷光源，无组织报伤，采用优质进口核心部件，设备功能稳定，使用寿命长，有产品专利，且操作界面人性化设计。

光动力药物在参与体内血红素的合成时产生中间物质强光敏剂PpIX(原卟啉IX)，药物在增生活跃细胞内转化为PpIX并大量蓄积，药物能靶向性富集于HPV感染组织，并转化为PplX，经635nm的红光激发后产生光化学反应，引起病变组织细胞的坏死和凋亡，起到治疗效果，且对正常组织无损伤。

光动力治疗系统也广泛应用于皮肤科疾病的治疗，如尖锐湿疣、皮肤癌、痤疮等。在妇科应用中，不仅可用于治疗，还可用于检查，对于妇科恶性肿瘤如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的检查和治疗均可发挥作用；鳞状上皮内病变的病人，不论病变位于宫颈外阴或阴道内，均可用PDT治疗，外阴硬化性苔藓和尖锐湿疣此法治疗效果也比较好。

有系统评价显示，光动力治疗CIN的平均CRR为80.5%；LEEP术联合光动力治疗CIN的最新病例报道显示光动力对于CIN的治疗效果十分可观。

七、不容忽视的问题

1、HSIL患者任何治疗之后，均需密切随访，定期复查，避免病情延误以及病情再次复发；

2、治疗期间，锻炼身体，提高免疫功能；

3、康复之前，尽量避免性生活，采用避孕套；

4、男方同时治疗HPV病毒；

5、尽早注射宫颈癌疫苗。

八、病例分享

魏某某，25岁，未婚，G1A1。2018年2月7日TCT:LSIL。

同时行HPV检测：12hrHPV(+)。2018年3月阴道镜检查：转化区I型，活检病理:12点CINIII，选择哪种治疗方式纠结之后。

Cervi-M宫颈癌基因检测结果：低度甲基化。抗HPV药物治疗，生活调节，提高免疫；停药两个月2018年6月复查，TCT和HPV检测均阴性。

2019年1月复查，TCT和HPV检测均阴性；2019年6月，TCT和HPV检测均阴性，阴道镜检查未见异常；之后，继续随访中，已接种宫颈癌疫苗。

总结

无论是手术治疗和物理治疗都能显著降低宫颈癌的复发，但目前临床上对于HSIL的处理，倾向于手术治疗，存在过度治疗可能。基于宫颈锥切术对有生育要求的年轻女性在其妊娠结局的不利影响，对于有生育要求的妇女，遵循个体化原则，宫颈转化区满意的条件下，可对其高级别上皮内病变采取物理治疗，来替代手术治疗，以减少相关手术并发症。

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