每周一课|山东大学第二医院妇科系列公开课（第二轮）

一、宫颈癌与HPV感染及致病过程

1、宫颈癌与HPV感染

宫颈癌是常见的妇科三大恶性肿瘤之一，近10年有年轻化的趋势。高发年龄段为40-60岁，<35岁发病的构成比由9%上升到24%。宫颈癌筛查早已被列入全国女性两癌（宫颈癌、乳腺癌）筛查之列。

人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌发生的主要病因，也是目前世界范围内唯一发现的可以直接致癌的病毒，上世纪70年代末，HaraldzurHausen教授提出了“高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的必要条件”，并于2008年被授予了诺贝尔医学奖。

上世纪90年代后即确认高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染为宫颈癌主要病因（99.7%的宫颈癌有高危HPVDNA阳性），中国女性感染高危型HPV的第一个高峰是15-24岁，第二个高峰是40-44岁，导致HR-HPV感染的独立高危因素为：初次性生活年龄，吸烟，性伴侣个数，家族史等等。

2、HPV病毒特点

球形无包膜的小环状双链DNA病毒；

稳定性好，广泛分布，呈裸核休眠状态存在；

直径45nm-55nm，表面密布72个壳微粒，20面体立体对称的核衣壳结构，88%是病毒蛋白（包括L1主要衣壳蛋白），内为DNA；

具有高度的嗜上皮性，有种属性；

在细胞内存在方式：游离状态、融合状态；

不能自我复制，依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译，且人类为唯一宿主；

不存在于血液、唾液；

耐酸碱，外界存活可达一周；

超过90%的感染在一年内不经治疗而被机体免疫系统清除，仅少数发病；

基于L1蛋白的核酸序列，HPV被分型鉴定为200多个型别。

3、高危型HPV

目前发现的HPV亚型有200多种，高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）受到我们格外地关注。低危型人乳头瘤病毒感染会引起疣状病变，而高危型HPV病毒通过持续感染上皮，导致癌前病变，甚至癌症。包括12种（见图1），其中最高危的是16、18型。专家认为持续性高危HPV感染是导致宫颈癌的必要条件。

图1高危型及最高危型HPV病毒型别

4、HPV相关疾病

HPV可以引起男性和女性的多种疾病。

女性：宫颈癌（100%）、外阴癌（40%）、阴道癌（40%）、肛门癌（90%）、咽喉癌（12%）、复发性咽喉肿块（100%）、尖锐湿疣（100%）。

男性：肛门癌（90%）、阴茎癌（40%）、咽喉癌（12%）、复发性咽喉肿块（100%）、尖锐湿疣（100%）。

5、HPV的致病过程

感染途径包括：性传播、间接接触污染的物品或体液等、母婴传播、医源性感染。

致病的必要条件：黏膜损伤、长期存在。（见图2）

图2HPV感染途径及致病条件

6、正常宫颈演变为宫颈癌的过程

正常的宫颈上皮分为三层，底层、中层和表层。上皮细胞从基底层幼稚细胞开始生长，逐渐向上推移，最终到达表面并脱落，需要约85天时间，也就是说，我们通过脱落细胞学检查可以发现该处细胞大约85天之前的状态如何。HPV病毒的颗粒比较小，通过上皮的破口入侵到上皮的基底层，首先感染基底层的细胞，使基底层细胞发生变化：核增殖、核异质、细胞增生。如果导致下1/3病变为宫颈上皮内瘤变（CIN）I，如果导致下2/3病变为CINII，如果累及上皮全层即为CINIII，如果突破了基底膜出现了间质的浸润，则为浸润癌。（见图3）

图3正常宫颈演变为宫颈癌的过程

二、宫颈癌筛查及宫颈癌防控的三级预防

1、WHO推荐进行宫颈癌综合防控策略：

一级预防（HPV疫苗）；

二级预防（三阶梯筛查）；

三级预防（治疗方案）。

努力构建宫颈癌防控体系，积极推进宫颈癌三级预防。WHO提出：2030年全球范围消除宫颈癌（即妇女发病率<4/100000）。

2、宫颈癌筛查项目：

宫颈脱落细胞学：巴氏涂片、薄层液基细胞学（TCT）。

高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）。

王教授在此提出，取材时要尽量使小毛刷的刷头伸入宫颈管内，旋转10周以上，尽可能刷取更多的细胞。另外，建议大家尽量选择TCT和HPV联合筛查。（见图4）

图4宫颈癌筛查项目

3、如何做好筛查？

有效的筛查需结合年龄段、各家医院的情况具体决定，必要时需进行重复检查。筛查年龄及项目见下表：

表1筛查年龄及项目

4、筛查结果的意义

感染HPV就会得宫颈癌吗？

HPV感染≠宫颈癌。HPV感染是宫颈癌的必要但非充分条件，但是时间长了就有可能——持续感染1-2年以上，后续宫颈上皮内瘤变或宫颈癌的风险明显增高。另外，是否患宫颈癌与感染HPV的型别也有关系：HPV16拥有最高致癌性，55-60%的宫颈癌病因与其相关，HPV18为第二位，10-15%的宫颈癌与其相关。对于亚洲人而言，31、33、52、58亚型也较为多见。

HPV感染能被完全清除吗？

抵抗力越好，清除率越高。对于年轻患者、暂时性感染，大部分清除率高；而对于免疫功能低下、生活不规律或服用免疫制剂、老年患者、持续性感染时，高级别病变率较高，>30岁的女性更容易发生，且多见于16、18亚型的感染。

HPV阴性就万事大吉吗？

显然不是。HPV阳性的宫颈癌占99.7%，HPV阴性的宫颈癌占0.3%。所以说我们不能只看HPV的结果就下定论，还要结合患者的病情并进行严密的随访，以及时发现隐匿的病变。

5、筛查结果的处理——宫颈癌筛查三阶梯

第一阶梯为细胞学和HPV检查；第一阶梯的筛查结果出现异常时，进入第二阶梯的筛查，即阴道镜检查，通过暴露宫颈表面的上皮和血管，经过醋酸染色、碘试验来发现宫颈表面有无异常，即上皮和血管变化导致的碘不着色，表现为厚醋白上皮，以此找到存在异常的区域；第三阶梯是阴道下活检及病理诊断，是确诊的重要手段。

6、宫颈HPV感染的一级预防是关键

注意个人生活习惯、自律、自爱：

增加抵抗力——HPV病毒可以被清除（一过性感染）；

自律自爱——杜绝过早性生活，杜绝多个性伴侣；

杜绝烟草。

三、HPV疫苗时代

1、HPV疫苗

HPV疫苗目前已成为社会热点之一，不同疫苗适用年龄不同，且在未发生性行为的女性中接种，将获得最佳预防效果。HPV疫苗是一种以病毒结构蛋白L1环化而成的病毒样颗粒（VLP）为基础的基因工程疫苗。近年来，2价疫苗、4价疫苗、9价疫苗陆续上市，目前国产的2价疫苗馨可宁也已上市并受到广大群众的一致好评。

2、国内目前的进口疫苗

国内目前的进口疫苗有三种，分别是2价希瑞适，4价佳达修，9价佳达修9。

2价希瑞适：注射年龄9-45岁；预防型别：高危型16、18；型别相关疾病：70%宫颈癌，50%HPV相关CINⅡ/Ⅲ，25%HPV相关CINⅠ；推荐接种方案：0、1、6月。该疫苗有其他高危型交叉保护作用，尤其是31，33，45型。

4价佳达修：注射年龄20-45岁；预防型别：低危型6、11，高危型16、18；型别相关疾病：同二价，另包括90%生殖器疣；推荐接种方案：0、2、6月。该疫苗对其他高危型也有交叉保护作用。

9价佳达修9：注射年龄16-26岁；预防型别：低危型6、11，高危型16、18、31、33、45、52、58；型别相关疾病：90%宫颈癌，80%HPV相关CINⅡ/Ⅲ，50%相关CINⅠ，90%生殖器疣；接种方案：0、2、6月。

3、疫苗安全性

九价疫苗的安全性在超过15000男性及女性接种者中得到验证；

四价疫苗的安全性在29000男性及女性接种者中得到验证；

二价疫苗的安全性在超过30000女性接种者中得到验证。

疫苗的安全性非常可靠。

4、免疫保护作用

对女性的免疫保护作用：

低年龄段接种者抗体产生能力更强，保护作用也更强，9到14岁接种者接种两剂即可；

二价与四价的免疫保护作用基本一致，因为存在佐剂的交叉保护优势；

九价疫苗更有优势；

交叉保护作用：16型与31、33型，18型与45型，存在交叉保护作用；

存在群体保护效应。

对男性的免疫保护作用：

降低生殖器疣发生；

间接降低女性宫颈病变的发生；

预防口咽癌的发生。

5、疫苗的副作用

接种疫苗偶尔会出现手臂疼痛、发红或肿胀、发热、头痛或感到疲倦、恶心、肌肉或关节疼痛等症状，一般可自行缓解。

6、接种前后的相关问题

接种疫苗前需要做HPV筛查吗？

无需筛查。接种前无需特殊检查，但需注意，如果已经感染疫苗覆盖的类型，则失去本类型的保护作用，仍对其他类型有效。

接种后，需要检测抗体吗？

不需要检测。

接种后如何做宫颈癌筛查？是否可以不进行筛查？

筛查方案与同等情况下未接种者一致。

接种二价疫苗能否替换为四价或九价？

不推荐增加或替换。

7、特殊人群接种

HPVDNA检测阳性或宫颈细胞学检查异常者，应完善相关检查及治疗后继续接种；

免疫功能低下人群建议继续完成疫苗注射；

孕妇、哺乳期妇女，不建议接种；

蛋白、酵母类食物过敏者，不建议接种。

8、错过接种年龄，不要错过早期发现

接种疫苗很重要，常规筛查更重要。WHO《HPV疫苗立场文件》提到一级预防HPV疫苗接种加二级预防的宫颈癌筛查才是宫颈癌的最佳防控策略。

2020年11月17日，WHO发布《加强消除宫颈癌全球战略》，为2030年消除宫颈癌的目标树立了历史性的里程碑，其内容包括：90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种；70%妇女在35和45岁之间接受高效检测方法筛查；90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗。

四、总结

最后，王华丽教授指出，宫颈癌筛查是常规查体必查项目，我们要努力做好有效的宫颈癌筛查工作；HPV感染与宫颈癌密切相关，HPV检查的重要性日益突出；我们要认识到HPV阳性虽然多见，但HPV（+）≠宫颈癌，对于适合接种疫苗的人群，应尽早接种。

[声明：本网站所有内容，凡未注明来源为“转载”，版权均归巢内网所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：巢内网”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们]