大家都说要打HPV疫苗，那HPV到底是啥？

宫颈癌是唯一一个病因明确的妇科恶性肿瘤，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染（尤其HPV16、18型感染）是宫颈癌发生发展最重要的致病因素。研究发现，通过预防接种HPV疫苗来预防HPV感染是预防宫颈癌的方法之一。

2006年6月，4价人乳头瘤病毒疫苗(以下简称“4价HPV疫苗”)获美国食品与药物管理局（FDA）批准，成为世界上首个预防癌症的疫苗，有效地降低了宫颈癌及癌前病变的发病率。近日，4价HPV疫苗获得国家食品药品监督管理局的批准，这是继去年2价HPV疫苗获得批准后，国内第二个获得批准的HPV疫苗。

HPV疫苗的分类
目前，HPV疫苗主要分三类:
◦ 一是阻止HPV感染的预防性疫苗，是将HPV的结构蛋白L1、L2作为基础诱导，产生特异性的抗HPV抗体，从而使机体免受HPV感染。这类疫苗主要用于尚未发生感染人群的接种;
◦ 二是使原有感染及相关疾病消退的治疗性疫苗，目的则是清除HPV感染的细胞。这种疫苗以E6、E7蛋白为基础，诱导机体产生特异的细胞免疫，来阻止HPV感染损害的延续，清除病灶;
◦ 三是预防多种疾病的HPV嵌合疫苗，是新的研究热点，不同型别、不同时期蛋白的嵌合，将大幅提高预防效能。


HPV预防性疫苗的分类
目前，全球已上市应用的HPV预防性疫苗有3种，即2价疫苗Cervarix，4价疫苗Gardasil和9价疫苗Gardasil 9。
• 2006年6月8日，美国FDA(Food and Drug Administration)批准4价疫苗(Gardasil)上市，该4价疫苗主要针对HPV 6、11、16、18病毒感染的预防，是全球首个宫颈癌预防疫苗。
• 2007年9月24日，2价疫苗(Cervarix)获得欧盟委员会批准上市，该疫苗主要针对HPV 16、18两型预防。
• 2014年12月，9价疫苗（Gardasil 9）主要针对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58病毒感染的预防，目前已在39个国家/地区批准推广。

HPV预防性疫苗的接种人群

► HPV疫苗推荐接种年龄的变迁。
在接种年龄方面，目前已上市的HPV疫苗，无论2价、4价还是9价，疫苗的推荐接种年龄为9 -26 岁，最佳接种年龄为11-12岁。一般认为青春期女性是接种的首选人群，最好在有性生活之前完成接种。

13-26岁的女性及13-21岁的男性如未被免疫或未完成免疫也推荐接种。如果有高危因素（如同性性行为、免疫缺陷等），22-26岁未被免疫或未完成免疫的男性也推荐使用Gardasil 4价和9价疫苗。2价疫苗Cervarix疫苗适用于女性的预防接种。对于超过26岁或已有性生活者，虽然感染HPV的机率增加，但一个女性同时感染多种HPV亚型的机率不大，所以这部分人群接种HPV疫苗也可能获得一定程度的保护作用。

HPV预防性疫苗的有效性
研究发现，4价疫苗（Gardasil）估计可预防70%以上由HPV16和18型宫颈癌以及约90%肛门癌, 另外还能预防HPV6和11型引起的尖锐湿疣。此外，Meta分析显示，4价疫苗有效降低了CIN 2-3/AIS的发病率，保护效果可达97%，对降低VIN 2-3/VaIN 2-3发病率的作用也可达95%。

相较于4价和2价疫苗，9价疫苗因能预防更多型别HPV感染获得更高关注。研究发现，9价疫苗对于预防9-15岁的男女性6、11、16、18型HPV感染，其免疫力产生率高达99%以上，免疫效力不亚于2价及4价疫苗。

在16-26岁的男女性中，9价疫苗预防外阴、阴道、宫颈及其癌前病变（CIN2）的免疫效力也可以达到96.7%，不低于4价疫苗的免疫效力。从临床效果看，9价疫苗可以预防90%宫颈癌，85%阴道癌，80%宫颈癌前病变，50%低级别宫颈病变，90%生殖器疣，95%肛门癌；和既往4价疫苗相比，可以增加10%HPV相关肿瘤和15%宫颈癌的预防性，和2价疫苗相比，还可以增加90%尖锐湿疣的预防性。

HPV预防性疫苗的安全性
在安全性方面，根据美国CDC的报道，疫苗不良反应的发生率为1.2%-16.7%，其中92% 是轻中度不良反应，只有8% 被认为是严重的，且严重不良事件不能确定与疫苗有确切关系。而且4价疫苗和2价疫苗在上市前的临床试验及上市后的安全性监测发现两种疫苗的不良反应相似，且疫苗接种组和安慰剂组在发生毒性反应例数、严重不良反应例数上没有统计学差异，局部和系统不良反应的发生率并不随着接种剂量的增加而增加。美国CDC 肯定了疫苗的安全性，认为其能够预防大部分的宫颈癌。

HPV治疗性疫苗的研究进展

关于HPV 治疗性疫苗，到目前没有临床应用疫苗，大多在实验室研究阶段。治疗性疫苗通常是以经修饰后去除其转化活性，但仍保留其抗原性的HPV 早期蛋白作为靶抗原，它可诱导特异性的细胞免疫反应，被用于控制或消除感染HPV 的良性和恶性病灶，并可作为这类疾病手术后的辅助治疗。

1996 年，英国用表达HPV16 型和HPV18 型的E6和E7蛋白以及重组痘苗病毒疫苗进行了宫颈癌治疗的一期临床试验，没有发现明显的副作用，在部分受试病人体内可检测到特异性抗体和CTL 反应以及细胞因子。

治疗性疫苗目前主要有：
1.多肽疫苗：是由E6、E7与人类白细胞抗原( HLA) 配型的多肽片段制成的疫苗，因多肽疫苗抗原性弱，一般需辅以佐剂。多肽疫苗能诱导机体产生细胞毒性T细胞反应，其中最主要的代表为E7肽类疫苗，主要是E7蛋白第11-20和86-93氨基酸2段分子肽段。多肽疫苗具有易于生产、价廉等优点，但大多需要辅以强佐剂才能获得有效免疫反应，这也影响了该疫苗的实际应用。目前多肽疫苗进入了Ⅰ、Ⅱ期临床阶段。

2.蛋白疫苗：早期蛋白E6 和( 或) E7 为蛋白质疫苗的抗原部分，其中E7 免疫原性高于E6。由于E6、E7 蛋白免疫原性较弱，具有潜在的致癌性，且野生型E6、E7不易被降解，以致其不利于抗原的提呈。因此，E6、E7 蛋白常需融合其它蛋白，以提高其免疫效果。蛋白疫苗细胞免疫反应弱、表达水平低。

3.病毒载体疫苗：病毒载体疫苗是将靶抗原编码基因插入无毒、减毒、弱毒的病毒中所制成的疫苗，可诱导特异性免疫反应，并且其本身可作为免疫佐剂。此类疫苗的优点在于有高度免疫原性，研究较多的有牛痘病毒疫苗、腺病毒疫苗等。

4.DNA疫苗：DNA 疫苗又称基因疫苗，采用基因载体将E6、E7基因导入抗原递呈细胞，并持续表达抗原蛋白，激发机体产生特异性的免疫应答。但是，DNA疫苗在人体中免疫效果弱的问题及安全性问题尚待进一步解决。

结语
随着HPV2价及4价疫苗在我国获得批准上市、并有望在今年迎来临床应用，针对宫颈癌的一级预防即接种HPV疫苗有望在适龄女生中开展。“科技改变生活”，HPV疫苗这一科技成果在中国大陆地区的应用将会在人类与宫颈癌抗争的历程中发挥重要的作用。