「帕博利珠单抗」的这些应用事项你知道吗？

子宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，也是我国女性第二常见的恶性肿瘤，我国癌症中心发布的全国癌症统计数据报告显示，2022年中国子宫颈癌新发病例估计为15.07万例，死亡例数估计为5.57万例。

目前手术和放化疗是子宫颈癌患者的主流治疗方式，但是相当多的宫颈癌患者就诊时已是局部晚期或晚期，大多数患者无手术机会，只能接受放化疗（CRT），因此，患者的治疗效果并不理想，这也是子宫颈癌患者死亡的最主要原因。近年来，随着肿瘤微环境的深入研究，免疫治疗已成为有效治疗肿瘤的新方法，其中程序性死亡1（PD-1）已成为肿瘤治疗中广泛应用的免疫检查点抑制剂（ICIs）之一。

帕博利珠单抗中国获批用于宫颈癌

绝大多数的子宫颈癌与高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染相关。持续的HR-HPV感染会上调子宫颈癌细胞和浸润免疫细胞的程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）的表达水平。

相关研究表明，PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面。PD-L1或PD-L2配体可以在抗原呈递细胞(APC)或肿瘤微环境中表达。PD-1/PD-L1信号通路在免疫应答的效应阶段中占主导地位，当PD-1与PD-L1或PD-L2配体结合时，T细胞活化受到抑制；然而，在炎症反应和持续的肿瘤细胞刺激下诱导PD-1可能导致T细胞耗竭、功能障碍和凋亡。治疗性的PD-1阻断可能通过防止免疫衰减和失活来增强或维持抗肿瘤反应。有研究发现，在宫颈癌患者中，PD-1特异性表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），PD-L1高表达与临床预后不良相关。阻断PD-L1可能对恢复T细胞功能和免疫T细胞初级反应有作用，并维持免疫稳态，从而潜在地增强自身免疫。

帕博利珠单抗是一种针对PD-1高度选择性人源化抗体，也是美国食品药品监督管理局批准的用于治疗多种恶性肿瘤的抗PD-1抗体。

2024年12月10日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合放化疗用于国际妇产科联盟（FIGO）2014分期标准下的III-IVA期宫颈癌患者的治疗。截至目前，帕博利珠单抗是首个且唯一在中国境内获批局部晚期宫颈癌（LACC）适应证的PD-1抑制剂。

帕博利珠单抗治疗宫颈癌的相关临床应用推荐

（一）国外指南/共识推荐

▪2018年6月美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗用于既往含铂化疗治疗失败的PD-L1表达阳性（CPS大于等于1）复发或转移性子宫颈癌，这一适应证于2021年10月转为完全批准。

▪2020年6月美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗组织肿瘤高突变负荷（TMB-H，大于等于10mut/Mb），既往治疗病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和儿童实体瘤患者。

▪2023年9月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者。

▪2024年1月12日，FDA批准帕博利珠单抗用于联合同步放化疗治疗新诊断的2014年FIGO分期Ⅲ～ⅣA期子宫颈癌患者。

▪2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）在子宫颈癌临床实践指南中推荐帕博利珠单抗单药用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）、PD-L1阳性（CPS大于等于1%）或微卫星高度不稳定型/错配修复缺陷（MSI-H/MMRd）患者的二线治疗。

▪2024NCCN指南推荐帕博利珠单抗与含铂化疗联用，加或不加贝伐珠单抗，为PD-L1（CPS大于等于1）阳性的持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者一线首选方案。

（二）国内指南/共识推荐

▪2024年《中国妇科肿瘤临床实践指南-子宫颈癌》推荐见下图。

▪2024年《子宫颈癌免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐：帕博利珠单抗治疗大于等于二线TMB-H或PD-L1阳性或MSI-H/dMMR的子宫颈癌患者（推荐级别：1类）；帕博利珠单抗联合铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗一线治疗PD-L1CPS大于等于1或dMMR或TMB-H的复发/转移子宫颈癌患者（推荐级别：1类）；帕博利珠单抗可联合同步放化疗治疗新诊断的2014年FIGO分期Ⅲ～ⅣA期子宫颈癌患者（推荐级别：2A类）。

帕博利珠单抗的相关不良反应及irAEs处理

（一）不良反应

(1)感染及侵袭常见肺炎。

(2)血液系统单药治疗十分常见贫血，常见血小板减少症、淋巴细胞减少症。

与化疗联合十分常见中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症;常见发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症。

(3)免疫系统常见输液相关反应。

(4)内分泌系统单药治疗十分常见甲状腺功能减退，常见甲状腺功能亢进。

与化疗联合常见甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进。

(5)代谢和营养十分常见食欲减退，常见低钠血症、低钾血症、低钙血症。

与化疗联合十分常见低钾血症、食欲减退，常见低钠血症、低钙血症。

(6)精神异常常见失眠。

(7)神经系统单药治疗十分常见头痛，常见头晕、外周神经病变、嗜睡、味觉障碍。

与化疗联合十分常见头晕、外周神经病变、味觉障碍、头痛，常见嗜睡。

(8)眼部常见干眼症。

(9)心脏常见心律失常(包括心房颤动)。

(10)心血管常见高血压。

(11)呼吸、胸部和纵隔十分常见呼吸困难和咳嗽，常见肺炎。

(12)胃肠道十分常见腹泻、腹痛、恶心、呕吐、便秘，常见结肠炎，口干。

(13)皮肤及皮肤附件十分常见皮疹、瘙痒，常见重度皮肤反应、红斑、白癜风、皮肤干燥、脱发、湿疹、痤疮样皮炎。

与化疗联合十分常见皮疹、脱发、瘙痒，常见重度皮肤反应、红斑、皮肤干燥。

(14)肌肉骨骼十分常见肌肉骨骼疼痛、关节痛，常见四肢痛、肌炎、关节炎。

(15)泌尿系统与化疗联合常见肾炎、急性肾损伤。

(16)全身及给药部位状况十分常见疲劳、虚弱、水肿和发热，常见流感样疾病、寒战。

(17)实验室检查与化疗联合十分常见血肌酐升高，常见高钙血症、AST升高、ALT升高、血碱性磷酸酶升高。

单药治疗常见AST升高、ALT升高、高钙血症、血碱性磷酸酶升高、血胆红素升高、血肌酐升高。

（二）irAEs处理

文献：略

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