神经学界-专家访谈

帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变。PD以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。

本次专访聚焦于2024年在帕金森病诊疗方面的新进展，特邀南京鼓楼医院的张扬教授，旨在通过专家视角，深入探讨帕金森病的生物标志物、热点学术话题、治疗新进展以及未来展望。

巢内神经学界：2024年在诊断帕金森病的生物标志物方面取得了哪些研究新进展？

关于皮肤活检用于检测突触核蛋白病患者磷酸化α-突触核蛋白的研究成果已经在《JAMA》杂志上发表。组织采集部位及方式如下：采用3mm穿刺皮肤活检技术，从3个特定区域采集皮肤活检样本，分别是小腿远端外踝上方10cm、大腿远端膝盖外侧上方10cm以及颈后C7棘突外侧3cm。针对每个活检样本，进行了磷酸化α-突触核蛋白的定量分析，并计算了每个活检标本的表皮内神经纤维密度，结果以每毫米神经纤维的数量进行报告。

在路易体疾病（包括帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩和原发性自主神经功能衰竭）患者的皮肤组织中，存在磷酸化α-突触核蛋白P-SYN的病理沉积。在该项研究中发现，在绝大多数路易体疾病的患者体内均可检测到磷酸化a-突触核蛋白，而在无神经退行性疾病病史的人群，大多数个体未检测到该蛋白的存在。皮肤α-突触核蛋白沉积作为生物标志物，其检测的阳性率高达95.5%。

虽然在疾病早期患者的活检中不一定能发现磷酸化的a-突触核蛋白，但活检中该蛋白的高含量与疾病更快速的进展相关。

种子扩增检测在多系统萎缩诊断中的应用取得了进展。一项发表在《TheLancetNeurology》上的多中心队列研究，采用synSAA技术进行检测，该技术涵盖了脑脊液样本检测和脑组织匀浆检测。研究结果表明，新型synSAA技术具有高敏感性和高特异性，能够检测多系统萎缩（MSA）患者脑脊液（CSF）中的α-突触核蛋白种子(2型种子)，并能有效区分这些种子与帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）患者的种子(1型种子)。这种基于CSF生物标志物检测方法，根据突触核蛋白病的潜在病理特征来区分不同亚型，具有重要的意义，其中最明显的优势在于显著缩短了最终诊断的时间，并且降低了误诊率。

斯坦福大学医学院研究团队在《ActaNeuropathologica》上发表了题为“ComprehensiveproteomicsofCSF,plasma,andurineidentifyDDCandotherbiomarkersofearlyParkinson’sdisease”的研究论文。该研究采用3种蛋白质组学方法（包括Olink、SomaScan、液相色谱-质谱蛋白质组学）分析了来自7个队列参与者的4877份脑脊液、血浆和尿液样本，旨在确定诊断早期PD的生物标志物（如多巴脱羧酶、二肽基肽酶7等）。进一步研究发现，多巴脱羧酶（DDC）在初次接受治疗的PD患者、前驱PD患者以及GBA或LRRK2携带者的脑脊液和尿液中持续上调。这一研究发现表明，尿液和脑脊液中的DDC可能是在帕金森病的诊断和预后中极具潜力指标之一。

巢内神经学界：2024年有哪些关于帕金森病的热点学术话题？

两位学者分别提出了帕金森病新的生物学分类标准：SynNeurGe标准和NSD-ISS标准。与以往基于症状学特征的分类标准相比，新的生物学分类标准是以生物标记物和是否存在基因异常为基础，对帕金森病患者进行诊断和分期。

这有助于更早的发现疾病并进行早期干预治疗，同时也为研发个体化或靶向治疗药物提供了可能。这两个标准的提出，是近年来帕金森病标志物和基因诊断技术进展的结果。但是，这两个分类标准是基于专家个人观点发表的，并非运动障碍病协会的官方文件。目前的分类标准仍存在不足之处，例如，部分帕金森病患者并未表现出α-突触核蛋白的沉积，而这一点在新的标准中并未得到充分考虑。此外，根据新的标准诊断出的α-突触核蛋白病患者，也可能终生也不会出现PD症状，如果对这类患者进行临床干预，可能会引发伦理方面的争议。

因此，新的分类标准的提出仍需进一步的完善和细化。

巢内神经学界：2024年帕金森病的新治疗方法及临床应用的现状是什么？

Prasinezumab（普拉西珠单抗）在早期帕金森病快速进展亚型中的疗效分析

瑞士巴塞尔罗氏创新中心团队在《Naturemedicine》上发表了一篇研究论文，探讨了Prasinezumab（普拉西珠单抗）的研究和应用。该药物旨在通过靶向聚集的α-突触核蛋白(α-synuclein)来干预疾病的进展，该蛋白是帕金森病病理过程中的关键蛋白。

研究结果提示，尽管普拉西珠单抗在整体患者群体中未能得到阳性结果，但是在某些快速进展的亚群体（如基线时使用单胺氧化酶-B抑制剂的患者、Hoehn和Yahr分期为2的患者以及具有快速眼动睡眠行为障碍的患者等）中的治疗效果更为明显。这种治疗效果的差异可能与α-突触核蛋白聚集的速度和程度有关，暗示在快速进展的PD亚型中，针对聚集的α-突触核蛋白进行干预可能更为有效。

GLP-1受体激动剂治疗帕金森病的研究

在2024年4月《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了一项令人瞩目的临床试验结果。这是一项双盲、随机对照、多中心的2期临床试验，旨在评估在接受标准治疗的早期帕金森病的患者中，GLP-1受体激动剂利司那肽对帕金森病运动障碍进展情况的影响。试验结果显示，与接受安慰剂的患者相比，早期帕金森病患者在接受利司那肽治疗的12个月后，其运动障碍的进展显著减缓。这是一个令人激动的结果。但GLP-1受体激动剂可能会产生胃肠道副作用，对于帕金森病患者来说，可能会加重其发生便秘的风险。因此，需要开展更长时间、更大规模的临床试验来确切评估利司那肽在帕金森病患者中的疗效和安全性。在GLP-1受体激动剂中，除了利司那肽，NLY01、艾塞那肽，司美格鲁肽等药物也正处于2期临床试验阶段。未来，GLP-1受体激动剂很有可能在早期帕金森病的修饰治疗方面占有一席之地，其前景值得期待。

皮下注射ND0612对伴有运动波动的帕金森病有效

ND0612是一种新型的液体复方制剂，由左旋多巴（60mg/ml）/卡比多巴（7.5mg/ml）组成，可以连续24h/d皮下输注。先前的1期和2期试验已经表明，该制剂能为成人PD患者的提供稳定和持续的血浆左旋多巴浓度。《LancetNeurol》报道了3期临床试验的主要结果，结果显示，与口服左旋多巴/卡比多巴相比，皮下注射ND0612能够增加“开期”时间，并减少“关期”时间。因此，ND0612可能成为一种安全有效的皮下左旋多巴输注方法，用于管理帕金森病的症状波动。

分期双侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑切除术（FUS-STN）治疗帕金森病

《JAMANeurol》提出：下丘脑虽然是帕金森病（PD）神经外科治疗中的一个重要靶点，但单侧磁共振成像（MRI）引导的聚焦超声丘脑底核切除术（FUS-STN）主要被用于改善不对称PD患者的对侧运动症状。但是在疾病进展过程中，未经治疗的一侧肢体可能表现出运动能力恶化、轴性症状（如步态障碍或颈部僵硬等）。因此，单侧治疗可能并不足以为患者带来整体的症状改善。来自西班牙HMCINAC的研究团队开展了一项前瞻性、开放标签的病例系列研究，该研究对6名已接受过单侧FUS-STN治疗且对侧未经治疗、疾病出现进展PD患者，实施了双侧FUS-STN治疗。经过两次FUS-STN治疗后，患者的运动能力得到显著改善，运动评分与基线相比提高了52.6%。未来，随着双侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑切除术的不断成熟，它将成为脑深部刺激术（DBS）治疗的补充，尤其是对于那些对开颅手术有恐惧心理，或身体状况不允许进行开颅手术的患者，FUS-STN可能是更为适合的治疗选择。

干细胞治疗领域有明显进展

目前，国内有多家医院正在开展干细胞治疗，包括宣武医院、北京协和医院、瑞金医院、上海东方医院等。其中，北京协和医院从5年前就启动了一项《人类神经干细胞鼻腔内移植治疗帕金森病的安全性及初步疗效的1期研究》的临床试验，其研究成果已在国际期刊《JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry》上发表。该研究纳入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者，他们通过鼻粘膜途径分别接受了每次150万、500万和1500万人源神经干细胞治疗。

从治疗的第3个月开始，一直持续到第12个月，在所有评估的时间点上，均观察到患者的运动障碍协会统一帕金森病评定量表（UPDRS）总分有显著改善。其中，最显著的改善出现在治疗后的第6个月，平均减少了19.9分。在安全性评估方面，未发现与治疗相关的、具有临床意义的安全问题或严重不良事件，影像学检查也未发现肿瘤或其他异常情况。这证实了经鼻黏膜途径移植神经干细胞的安全性和有效性。

2024年11月，宣武医院召开了自体诱导神经干细胞（iNSC）来源的多巴胺能神经前体细胞（DAP）移植治疗帕金森病首例患者治疗后12个月的疗效评估会议。该研究项目标志着国际上首次将iNSC-DAP应用于帕金森病治疗的临床研究。

目前，尽管帕金森病干细胞治疗在国内还属于临床试验的阶段，但其在近年的进展较快，值得期待。另外，除了干细胞治疗，基因修饰治疗也在2024年有一定的进展。

张扬教授：帕金森病诊治所面临的挑战及未来展望。

早期诊断

在生物标准物方面，皮肤磷酸化α-突触核蛋白检测以及新型synSAA技术的普及，还需要经历进一步的技术迭代，包括提高检测的精度，并探索降低成本的可能性，使得普通的患者能进行这些检查。

症状性治疗

新型左旋多巴制剂的应用正在拓展，包括皮下注射型（ND0612）、胶囊（IPX203）剂型。

修饰治疗

治疗药物主要包括：GLP-1激动剂（利司那肽、NLY01）、干细胞移植、基因疗法、α-突触核蛋白靶向免疫疗法（普拉西珠单抗）以及针对LRRK2抑制剂、GBA靶向药等多基因靶点的药物。

这些新的诊断及治疗方法，为帕金森病患者早期诊断干预、延缓进步进展带来了新的希望，也预示着未来几年可能会有显著的突破。但要将其广泛应用于临床，仍需开展更大规模、多中心、随机对照的临床试验，以进一步验证其安全性和有效性。希望这些研究成果能够早日为广大患者带来福音。

编辑|梓霖

排版|麦麦

审核|梓霖

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