瘤声机| 浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会

2023年6月27日的“留声机第十季-仲夏清谈|浙江大学医学院附属第二医院妇科论坛”上，浙江大学医学院附属第二医院的马燕燕医生，进行了“卵巢癌靶向治疗不良反应的管理”相关分享。马燕燕医生主要围绕以下几点进行了讲解：

一、卵巢癌靶向治疗

卵巢癌是全球女性第8大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第8大原因。

由于卵巢癌发病隐匿和缺乏有效的早期筛查方法，约三分之二的卵巢癌患者诊断为晚期（Ⅱ/Ⅳ)，而Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌的5年生存率分别为39%和17%。

晚期卵巢癌经过手术和以铂类为基础的联合化疗后，多数可获得缓解，但70%会在3年内复发，中位无进展生存时间（progressfreesurvival，PFS）仅12～18个月，5年总生存率仅30%左右。

近年来靶向治疗在卵巢癌领域取得了较大进展，改变了卵巢癌的治疗模式，为卵巢癌患者生存期的延长和生活质量的提高提供了新的希望，有力地促进了卵巢癌这一顽疾向慢性疾病的转化。

靶向治疗是指利用单克隆抗体或小分子药物对肿瘤发生、发展过程中的关键靶点进行特异性干扰以发挥抗肿瘤效果的一种治疗手段。目前，卵巢癌的靶向治疗主要包括抗血管生成治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）抑制剂、免疫治疗等。

二、PARP抑制剂不良反应及管理

PARP抑制剂主要通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用，BRCA和同源重组缺陷（homologousrecombinationdeficiency,HRD）是PARP抑制剂疗效相关的重要生物标志物。初始治疗或铂敏感复发患者治疗获得缓解后使用PARP抑制剂维持治疗可显著延长PFS。

PARP抑制剂维持治疗通常是一个长期的过程，因此对于AEs管理显得尤其重要，应重视规范化的全程管理，包括用药前评估和充分的医患沟通、用药期间的监测及AEs的及时处理，以减少和减轻AEs的发生。

NMPA目前批准四种PARP抑制剂用于卵巢癌的治疗：尼拉帕利、奥拉帕利（片剂）、氟唑帕利及帕米帕利。

PARP抑制剂的不良反应可能与药物在靶效应（on-targeteffect）和脱靶效应（off-targeteffect）相关，不良反应总体有以下特点：

·不同PARP抑制剂的不良反应特征相似，但不同药物具体的不良反应发生率、严重程度等存在各自特征。

·以轻度或中度不良反应多见，即CTCAE1-2级，患者耐受性高于化疗。

·不良反应具有明显的剂量相关性，大部分可通过停药、减量及对症治疗控制，尼拉帕利还可以通过个体化起始剂量的方式降低不良反应发生率。

·大部分不良反应出现在开始服药的前3个月，之后毒性症状逐渐缓解。

·血液学不良反应、胃肠道不良反应以及疲劳最为常见，大部分3-4级不良反应为血液学不良反应，是导致减量、中断和停止药物的主要原因。

（一）血液系统不良反应

1、贫血

对于1级与2级贫血，可采取持续监测，继续PARP抑制剂治疗；对于3级（Hb＜80g/L）和4级（危及生命，需要紧急治疗）贫血，处理原则为：①暂停治疗，最多28d；②监测血红蛋白直至恢复到≥90g/L；③减量继续PARP抑制剂治疗；④如已处于最低剂量，则终止用药；⑤如28d后未恢复至可接受的水平，终止用药；⑥考虑输血。

治疗方式

（1）输血

·Hb＜70gL，或近期放化疗伴有Hb快速下降的高风险、无症状人群，或者合并心脏病、脑血管疾病者，考虑输血治疗；

·Hb＜60g/L，或临床急需纠正缺氧的患者，考虑输血治疗。

·无症状、无明显合并疾病者：不建议输血，定期再评价；

（2）促红细胞生成

EPO给药方法：EPO150U/kg或10kU每周3次，或36kU每周1次，皮下注射，1个疗程4~6周。若治疗无反应，建议增加剂量至300U/kg或20kU每周3次，或36kU每周2次皮下注射，并根据情况补充铁剂。

（3）补充铁剂

·常规检查铁蛋白、维生素B12、叶酸等；

·绝对性缺铁患者，须补铁治疗；

·补充铁剂的方法：口服（如硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁和乳酸亚铁）和肠道外补充铁剂（如蔗糖铁、低分子量右旋糖酐铁和葡萄糖酸亚铁）。

2、血小板减少

对于1级和2级血小板减少采取持续监测，继续PARP抑制剂治疗，有出血风险考虑输注血小板。对于3级（25.0×10^9/L≤血小板＜50.0×10^9/L＝血小板减少的处理原则：①暂停治疗，最多28d；②监测血小板直至恢复到可接受的水平；③减量继续PARP抑制剂治疗；④如已处于最低剂量，终止用药；⑤如28d后未恢复至可接受的水平，终止用药；⑥考虑减量抗凝药物和抗血小板药物；⑦考虑使用促血小板生成因子；⑧有出血风险考虑输注血小板。

对于4级（血小板＜25.0×10^9/L）血小板减少，处理原则：①-⑤，⑦同上，⑥考虑中断抗凝药物和抗血小板药物；⑧血小板＜10.0×10^9/L或有出血风险，输注血小板。

治疗方式

（1）输注血小板

·血小板＜10.0×10^9/L或有出血风险时，需输注血小板。

·规范输注血小板的前提下，有必要使用促血小板生长细胞因子，以减少血小板输注带来的相关问题。

（2）促血小板生成因子

·rhTPO:300U/kgd，皮下注射，每天1次，连续使用7d后检查血小板计数，如治疗无反应，继续使用最长14d，使用超过14d或血小板≥100.0×10^9/L或血小板较用药前升高50.0×10^9/L时，应及时停药；

·rhiL-11：50μg/kg，皮下注射，每天1次，连续使用7d后检查血小板计

数，如治疗无反应，继续使用最长14d，使用超过14d或至血小板≥100.0×10^9/L时停药；

·罗米司亭：每周1次皮下注射，剂量从1μg/kg开始，每周增加不超过1μ

g/kg，使血小板计数达到和维持50.0x109/L，根据说明书，每周最大给药剂量为10μg/kg；

·艾曲泊帕乙醇胺片、马来酸阿伐曲泊帕片和海曲泊帕乙醇胺片：未见相关前瞻性研究报道。

3、中性粒细胞减少

对于1级和2级中性粒细胞减少，采取持续监测，继续PARP抑制剂治疗；对于3级（0.5×10^9/L≤中性粒细胞＜1.0×10^9/L＝以及4级（中性粒细胞＜0.5×10^9/L＝中性粒细胞减少，处理原则为：①暂停治疗最多28d；②监测中性粒细胞直至恢复到≥1.5×10^9/L；③减量继续PARP抑制剂治疗；④如已处于最低剂量，终止用药；⑤如28d后未恢复至可接受的水平，终止用药；⑥考虑使用G-CSF治疗。

治疗方法

（1）3级或4级伴或不伴发热

考虑使用rhG-CSF；暂停PARP抑制剂治疗；直至中性粒细胞计数恢复至≥1.0×10^9/L或达到相关PARP抑制剂要求值。

（2）3级或4级伴发热

中性粒细胞计数恢复至可接受水平的同时，发热消退后足够时间（比如48～72h），再继续PARP抑制剂治疗。

（3）4级发热

接受G-CSF治疗；开始使用抗生素预防感染。

（二）非血液学不良反应治疗方法

1.胃肠道毒性

·恶心呕吐：餐后服用、清淡饮食；突发性恶心、呕吐可添加止吐药。

·腹泻：轻中度，补充水分、调整饮食，止泻药干预；严重时，服用止泻药，静脉输液，补充电解质；感染时使用抗生素。

·便秘：轻中度，使用乳果糖或开塞露等改善症状；直肠完全梗阻或粪便嵌塞，可使用栓剂和（或）灌肠治疗。

·食欲减退：改善食物味道，改善口腔卫生。

2.疲劳

·处理原则：疲劳筛查；建议监测和自我报告感知的疲劳水平；同时存在与治

疗相关的贫血或血小板减少症时，应谨慎运动。

·非药物治疗：散步、按摩、心理咨询、改善营养。

·药物治疗：哌醋甲酯5-20mg/d或人参2000mg/d改善癌症相关疲劳。

3.心血管毒性

·高血压：治疗前，控制已存在的高血压后使用PARP抑制剂；治疗中，考虑非药物或药物降压治疗；注意可能存在的药物相互作用。

·心悸：①症状明显者，考虑单用伊伐布雷定或联合β受体阻滞剂治疗。②未伴有射血分数降低型心力衰竭者，亦可考虑非二氢吡啶钙通道阻滞剂。

4.神经系统毒性

·失眠：可使用镇静催眠药物和苯二氤卓类药物（短期应用）；抗抑郁药物和褪黑素受体激动剂。

·头痛：①轻度疼痛，NSAID；②中度疼痛，阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，可联合NSAID及辅助镇痛药物。③重度疼痛：首选强阿片类药，可合用NSAID，以及辅助镇痛药物。

·手脚麻木：温水泡手、泡脚、戴手套、穿保暖鞋；甲钴胺片和B族维生素类药物治疗。

5.其他

·呼吸困难：①新发肺部症状或加重时，暂停治疗，进行诊断性检查排除肺炎。②必要时进行肺功能及支气管镜检查，酌情使用糖皮质激素及抗生素治疗。

·疼痛：根据镇痛等级，选择药物治疗。

·皮肤疾病：①对症处理，注意防晒与保湿。②无明显改善或影响睡眠，可口服抗组胺药物。③夜间症状为主者，考虑氯苯那敏、赛庚啶、多塞平和西智利嗪治疗。④日夜无明显区别者，考虑氯雷他定和依巴斯汀治疗，必要时转诊皮肤科。

三、抗血管生成药物不良反应及管理

抗血管生成药物的不良反应以高血压、蛋白尿、出血及血栓、胃肠道并发症、创口并发症较为常见。其他不良反应如心脏毒性、血液学毒性、疲乏、失眠等发生率较低，但同样需要注意管理。

（一）高血压

①治疗前，应保证患者血压处于达标水平；

②治疗时，发生高血压或患者血压较基线明显升高，参照通用原则处理流程，予以对症治疗；

③若高血压经治疗1个月仍未控，或出现高血压危象或高血压性脑病，则停药。

治疗方法：可使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)、受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂等降压药物。

（二）蛋白尿

①治疗前及用药期间，定期检查尿常规及肾功能。

②肾功能不全者，应谨慎使用并密切监测。伴自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病，或合并使用对肾功能可能有潜在影响药物时，应重点关注。

③连续2次尿蛋白水平大于2+，立即进行24h尿蛋白检测，参照通用处理流程，予以对症治疗，常规治疗无效建议组织多学科诊疗（MDT)。

④肾病综合征水平时（尿蛋白≥3.5g/24h），则禁用。

治疗方法：ACEI、ARB类降压药，可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险，推荐使用。

（三）出血和血栓

①治疗前，监测患者出血体征及症状。高出血风险、凝血功能异常者慎用（高出血风险如活动性胃溃疡，近期瘤块中有出血征等）。

②3个月内发生过肺出血/咯血的患者不宜使用；近期发生动脉血栓事件的患者不宜使用。

③严密监测中枢神经系统出血相关症状和体征，一旦出现颅内出血，应立即中断治疗。

④参照通用处理流程，常规治疗无效建议组织多学科诊疗（MDT)。

⑤一旦出现VTE，应暂停贝伐珠单抗并给予抗凝治疗。

（四）手足综合征

①支持对症治疗，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁湿润，避免继发感染、压力或摩擦，使用温和的润肤霜或润滑剂。

②局部外用去角质化的药物，如含尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂等，必要时采取硫酸镁溶于温水中，浸泡患处皮肤。

③局部使用抗真菌或抗生素治疗。

④适当服用B族维生素（B1、B6和核黄素）以及塞来昔布等。

⑤过度角化，可修剪治疗，使用保湿软膏。

（五）其他不良反应

1、胃肠道毒性

·1-2级腹泻：调节饮食及习惯，去除诱因及相关因素。

·2级腹泻：酌情使用洛哌丁胺、复方地芬诺酯、胃肠道黏膜保护剂及黄连素等治疗。

·3-4级腹泻：及时停药，积极止泻，对症治疗。

·贝伐珠单抗使用中，一旦出现同肠道穿孔，应立即停药。

2、疲劳

·轻中度，注意休息。

·重度时，考虑使用精神振奋药物，如苯哌啶醋酸甲酯、莫达非尼等。

·若未见好转考虑药物减量或停药。

3、心血管毒性

·心力衰竭病史或症状明显者，慎用。

·用药期间严密监测心电图和心脏功能。

·发生3/4级AE时，建议停药，对症治疗；若恢复后再次发生，考虑原剂量或下调一个剂量后继续用药；若不良反应仍持续，建议停药。

4、神经系统毒性

·轻中度失眠，不做额外处理。

·重度失眠，考虑使用佐匹克隆等心理精神科药物干预，必要时停药，待好转后恢复或减量继续使用。

5、其他

·包括白细胞、血小板、中性粒细胞下降、贫血等，但多属1-2级，可能与骨髓抑制剂有关，可适当减少剂量、暂停用药等处理。

四、免疫检查点抑制剂不良反应及管理

既往数据表明，免疫检查点抑制剂在卵巢癌的治疗效果有限。大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。但免疫治疗只涉及继续使用、延迟/暂停、停用；无剂量调整方案。

治疗方式

（1）皮肤毒性

①轻度皮疹，外用皮质类固醇激素药膏。

②痛痒症状严重，口服止痒药。

③3级及以上皮疹，口服皮质类固醇。

④罕见史-约综合征（多形性红斑、水泡样变甚至中毒性表皮坏死溶解），应立即永久性停药。

（2）内分泌功能紊乱

①急性垂体炎，考虑应用高剂量皮质类固醇，无须长期激素替代。

②继发性甲状腺功能减退，可用左旋甲状腺素，需长期补充激素。

③继发性肾上腺功能减退，可用氢化可的松，需长期补充激素。

④急性内分泌失调，静脉注射皮质类固醇，住院治疗。

（3）胃肠道毒性

①症状超过3天，排除感染时，考虑口服或静脉注射皮质类固醇。

②症状无减轻时，使用英夫利普单抗。

（4）肝功能异常

①轻度肝炎，每次治疗前进行肝功能检查。若AST和ALT比治疗前升高，及时用皮质类固醇治疗。

②极少数AST和ALT水平升高表现为激素耐受，此时霉酚酸酯可起到缓解作用。

（5）免疫相关性肺炎

①自身免疫性肺损伤，每天静脉注射高剂量甲泼尼龙。

②治疗前尝试应用免疫抑制剂如英夫利普单抗、麦考酚酯或环磷酰胺进行预处理。

（6）罕见irAEs

包括肾毒性、神经性、心脏毒性、胰腺毒性、眼部毒性、骨骼肌和风湿性炎症、血液毒性和自身免疫疾病等，大多可通过皮质类固醇治疗。

五、总结

卵巢癌为高复发性疾病，近年来药物治疗有了长足进步，极大的推迟了后续复发的时间。其中化疗、PARP抑制剂及抗血管生成药物在卵巢癌的治疗中有着重要地位。保证疗效的同时，应注意患者生活质量和药物不良反应，有利于提高患者治疗的依从性，改善预后。不良反应常规治疗无效建议时，建议及时组织多学科诊疗（MDT)，决定个性化的最佳治疗方案和治疗顺序。

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