神经学界-专家访谈

近日，由首都医科大学宣武医院、德国科隆大学医院联合主办，深圳湾实验室、国家老年疾病临床医学研究中心-中国阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)临床前期联盟协办、北京认知神经科学学会承办的中德阿尔茨海默病临床前期早期诊断标记物研讨会在北京举行。国内外200余名专家学者参加了此次会议，交流AD早期诊断标记物研究成果，分享该领域国际前沿进展，并对一些热点、难点问题进行了探讨。本文中我们采访了本次大会主席、首都医科大学宣武医院神经内科主任医师韩璎教授，请她来和我们分享AD临床前期的诊断标记物的应用及新进展。

巢内神经学界：AD临床前期如何诊断及评估？

韩璎教授：AD临床前期是指病人大脑已经出现了大量淀粉样Aβ蛋白斑块，但尚未出现明显的认知功能损害的阶段。

AD临床前期的诊断和评估主要依赖于以下几个方面：

临床症状评估：主要通过神经心理量表来评估患者的认知功能下降、精神行为症状和日常生活能力减退等方面，常用的量表有MMSE、MoCA、CDR、逻辑记忆测试、功能活动问卷(FAQ)、日常生活能力量表(ADL)、日常认知量表(Ecog)等。主要用于评估是否出现认知损伤。

生物标志物检查：主要通过脑脊液或外周血生物标记物来检测患者是否存在异常的Aβ病理和Tau病理，这些指标可以反映患者是否具有AD的发病风险。

PET显像检查：主要通过AβPET显像和TauPET显像定量评估活体大脑中Aβ斑块和Tau缠结的聚集情况，可以完成AD的精准诊断。如果被试没有出现符合临床认知功能障碍的标准，但是通过PET显像观察到符合临床阳性阈值的Aβ病理，那么该被试已经处于AD临床前期的发病阶段。

巢内神经学界：用于辅助诊断的生物标志物有哪些？

韩璎教授：主要包括与AD病理和演化相关的一些脑脊液或血液生物标记物。

1、Aβ42,Aβ40,主要看Aβ42/Aβ40比值。

2、p-Tau(181,217,231)，目前应用最广的是p-Tau181，效果最好的是p-Tau217。

3、神经丝轻链（NfL）：一种反映神经元损伤和变性的血液标志物。血液中的NfL水平可以预测大脑神经变性进展。

4、神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：一种反映星形胶质细胞活化和神经炎症的血液标志物。血液中的GFAP水平可以在阿尔茨海默病出现临床症状前10年左右开始增加。

巢内神经学界：目前的体液标志物在AD临床前期的诊断及评估的应用情况如何？有哪些新的研究进展？

韩璎教授：目前脑脊液生物标记物已经开始被用于辅助AD的临床诊断，对于临床AD的病理分型具有重要的指导意义。外周血生物标记物近几年快速发展，特别是质谱检测的血浆Aβ42/Aβ40[1–3]，基于高灵敏电化学发光分析仪或单分子阵列免疫分析仪检测的p-Tau181[4–6],p-Tau217[7,8]p-Tau231[9,10]，GFAP[11,12]均具有良好的AD早筛应用前景，将会大大推动AD临床病理分型。

巢内神经学界：目前影像学检查在AD临床前期诊断及评估的应用情况如何？有哪些新进展？

韩璎教授：目前国外已经将AβPET显像广泛应用于AD临床前期诊断和评估，特别最新的抗-Aβ药物问世之后，AβPET显像阳性是使用这些药物的前提。

国内PET显像还没有大量用于AD临床前期诊断和评估，还需要不断努力让病人和专科医生理解PET显像对于AD临床前期诊断的重要性和必要性。

TauPET显像可以评估活体大脑中神经纤维Tau缠结，是AD另外一个重要病理，一般会在大量Aβ斑块形成之后才会出现，也就意味着Tau病理更靠近AD发病的神经变性和认知损伤阶段，对于进一步完善AD病理分型具有重要的临床指导意义，最新的文章报道了AβPET显像阳性和TauPET显像阳性的认知未损伤老人在未来出现认知下降的风险是健康对照老人的19.2倍[13]。

目前还有更多的其他PET显像示踪剂[14,15]和MRI显像序列[16–18]逐渐被用于AD早期诊断，我们相信未来影像学将在AD临床前期诊断扮演越来越重要的作用。

参考文献

[1]Schindler,S.E.etal.High-precisionplasmaβ-amyloid42/40predictscurrentandfuturebrainamyloidosis.Neurology93,e1647–e1659(2019).

[2]Hirtz,C.etal.Comparisonofultrasensitiveandmassspectrometryquantificationofblood-basedamyloidbiomarkersforAlzheimer’sdiseasediagnosisinamemorycliniccohort.Alzheimers.Res.Ther.15,34(2023).

[3]Nakamura,A.etal.Highperformanceplasmaamyloid-βbiomarkersforAlzheimer’sdisease.Nature554,249–254(2018).

[4]Janelidze,S.etal.PlasmaP-tau181inAlzheimer’sdisease:relationshiptootherbiomarkers,differentialdiagnosis,neuropathologyandlongitudinalprogressiontoAlzheimer’sdementia.Nat.Med.26,379–386(2020).

[5]Karikari,T.K.etal.Bloodphosphorylatedtau181asabiomarkerforAlzheimer’sdisease:adiagnosticperformanceandpredictionmodellingstudyusingdatafromfourprospectivecohorts.LancetNeurol.19,422–433(2020).

[6]Thijssen,E.H.etal.Diagnosticvalueofplasmaphosphorylatedtau181inAlzheimer’sdiseaseandfrontotemporallobardegeneration.Nat.Med.26,387–397(2020).

[7]Palmqvist,S.etal.DiscriminativeAccuracyofPlasmaPhospho-tau217forAlzheimerDiseasevsOtherNeurodegenerativeDisorders.JAMA324,772(2020).

[8]Janelidze,S.etal.AssociationsofPlasmaPhospho-Tau217LevelsWithTauPositronEmissionTomographyinEarlyAlzheimerDisease.JAMANeurol.78,149(2021).

[9]Ashton,N.J.etal.Plasmap-tau231:anewbiomarkerforincipientAlzheimer’sdiseasepathology.ActaNeuropathol.141,709–724(2021).

[10]Ashton,N.J.etal.DifferentialrolesofAβ42/40,p-tau231andp-tau217forAlzheimer’strialselectionanddiseasemonitoring.Nat.Med.28,2555–2562(2022).

[11]Benedet,A.L.etal.DifferencesBetweenPlasmaandCerebrospinalFluidGlialFibrillaryAcidicProteinLevelsAcrosstheAlzheimerDiseaseContinuum.JAMANeurol.78,1471(2021).

[12]Shen,X.etal.PlasmaGlialFibrillaryAcidicProteinintheAlzheimerDiseaseContinuum:RelationshiptoOtherBiomarkers,DifferentialDiagnosis,andPredictionofClinicalProgression.Clin.Chem.69,411–421(2023).

[13]Ossenkoppele,R.etal.AmyloidandtauPET-positivecognitivelyunimpairedindividualsareathighriskforfuturecognitivedecline.Nat.Med.28,2381–2387(2022).

[14]Mecca,A.P.etal.SynapticdensityandcognitiveperformanceinAlzheimer’sdisease:APETimagingstudywith[11C]UCB‐J.Alzheimer’sDement.18,2527–2536(2022).

[15]Pascoal,T.A.etal.MicroglialactivationandtaupropagatejointlyacrossBraakstages.Nat.Med.27,1592–1599(2021).

[16]Preziosa,P.etal.NODDImicrostructuralabnormalitiesinnormal-appearinggraymatterandwhitemattercontributetocognitiveimpairmentinmultiplesclerosis.J.Neurol.Sci.429,118088(2021).

[17]Jacobs,H.I.L.etal.WaninglocuscoeruleusintegrityprecedescorticaltauaccrualinpreclinicalautosomaldominantAlzheimer’sdisease.Alzheimer’sDement.19,169–180(2023).

[18]VanEgroo,M.etal.Ultra-highfieldimaging,plasmamarkersandautopsydatauncoveraspecificrostrallocuscoeruleusvulnerabilitytohyperphosphorylatedtau.Mol.Psychiatry1–11(2023)doi:10.1038/s41380-023-02041-y.