瘤声机| 浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会

编者按：目前我国肿瘤发病率呈上升趋势，女性肿瘤患者的生育力保护与保存也逐渐受到重视，患者的需求亦逐年增多。女性生育力的保护和保存往往涉及到妇科良、恶性肿瘤患者保留生育功能的治疗以及生殖器官组织细胞比如卵巢、子宫、胚胎、卵母细胞的保存与利用等内容。那么，妇科肿瘤治疗中卵巢生育力保护及保存的方法有哪些？主要适应证是什么？有哪些临床注意事项？本文将告诉你答案！

一、肿瘤治疗对生育力影响

根据2018年国家癌症中心发布的数据，我国癌症发病近十多年来呈上升趋势，并且低龄人群癌症患病率有明显上升，女性发病上升幅度更快。虽然肿瘤的临床治愈率显著升高，但手术、化疗、放疗、生物及靶向治疗均会造成生育力不可逆转的损伤及衰竭，其中对女性生育力影响最明显的是化疗和盆腔放疗。据有限的女性肿瘤患者生物治疗和靶向治疗数据显示，除了贝伐珠单抗外，约34%的患者出现了原发性卵巢功能不全。

▶1、妇科手术对卵巢储备功能的影响

手术本身就可对卵巢功能产生影响。临床研究发现，行囊肿剥除术的女性，术后AMH可以降低40%；且最长研究跟踪到术后9个月，结果显示卵巢储备没有恢复到术前水平。妇科手术过程中的止血方式也会对卵巢储备功能造成影响。一项Meta分析表明，腹腔镜下卵巢子宫囊肿剥除术，使用缝合技术止血相比使用电凝方法，对卵巢功能破坏更少，AMH降低比例更低。

▶2、放疗

放疗对卵子的毒性是比较直接的，剂量2Gy即会导致约50%的卵泡丢失；累积达24Gy，会导致卵巢衰竭；颅脑照射量达50Gy可导致中枢性闭经。另外，放疗还可以影响子宫的功能，导致子宫血管减少，肌层损伤（纤维化）和性激素受体功能不全。

▶3、化疗

化疗对各级卵泡的损伤程度不同，主要损伤分裂活跃的细胞，如成熟期卵泡及颗粒细胞。而对于始基卵泡的化疗损伤机制是不同的，包括直接诱导卵子凋亡、导致卵巢皮质的纤维化而影响供血。通过损伤颗粒细胞影响始基卵泡募集，导致卵泡闭锁或者对化疗损伤更敏感。不同的化疗药物对卵巢的损伤程度不一，因为细胞周期的非特异性，烷化剂类化疗药物对卵巢功能损伤明显。

二、卵巢功能的评估

1、卵巢储备评估方法

其中，AMH由早期卵泡的颗粒细胞分泌，是评估卵巢储备功能的重要指标。相较于AFC，周期内任何时间都可抽血检查，不受操作人员和激素避孕药的影响。

▶2、妇科肿瘤患者治疗前后的卵巢功能评估

目前对于妇科肿瘤患者，相关指南都推荐通过AMH检测来评估卵巢功能，特别是对于卵巢储备功能降低的女性（AMH＜0.5ng/ml），生育力的保存价值尚不明确，建议根据需要个体化选择生育力保存。妇科肿瘤治疗前，AMH检测较FSH和年龄，能更好的预测卵巢功能，评估疾病对卵巢储备的影响情况，帮助医生与患者更好的沟通，根据患者需求选择手术方案及保留生育功能策略。妇科肿瘤治疗后，AMH检测可评估生育能力，监测卵巢储备功能恢复情况，并根据患者卵巢储备功能情况，必要时选择辅助生殖方案。

▶3、特殊疾病的卵巢功能评估

系统性红斑狼疮（SLE）患者的卵巢储备功能检测似乎与生育结局无关，SLE合并低AMH水平的妇女仍可能妊娠。因此卵巢储备功能检测对于指导SLE患者的生育力保存选择或治疗决策的相关性较低。

严重子宫内膜异位症患者，尤其是双侧子宫内膜异位囊肿，AMH水平较低，发生POI的风险较高。手术治疗可进一步影响卵巢储备和AMH水平。关于AMH水平用于预测未来妊娠机会或用于评估是否需要保留生育功能，目前相关的研究报道结论不一，仍然没有定论。

三、生育力保存

生育力保存是指使用手术、药物或实验室技术对存在不孕风险的各年龄段女性提供帮助，保护和保存其产生遗传学后代的能力。目前对于生育力保存临床上还存在一些问题：①患者和医生对生育力保存技术认识不足，且态度保守；②治疗过程中缺少生殖科专家的意见；③对生育力保存患者缺乏长期随访和信息管理不完善。

女性生育力是指女性能够产生卵母细胞、受精并孕育胎儿的能力，通常包括生育质量、妊娠或再次妊娠，也称之为母亲的潜力。女性生育力保存的影响因素包括生理因素、病例因素、卵巢破坏、环境因素、社会因素、生活方式。

目前，国际上成熟的生育力保存技术如下图。

1、GnRH-a

GnRH-a可能通过抑制促性腺激素水平和降低子宫、卵巢内的血流灌注来保护化疗过程中卵泡的破坏。一些乳腺癌相关研究发现，GnRH-a对卵巢功能的保护具有潜在益处，但作用非常有限，是否具有实际效果仍存在争议。一项2019年的卵巢癌小样本研究提示，GnRH-a对卵巢功能的保护具有潜在益处，但由于纳入的女性数量较少，到目前为止随访时间相对较短，且具有显著的个体异质性。因此，这些证据的质量相对较低，需要进一步的高质量研究来证实GnRH-a在预防POI中的长期作用。美国临床肿瘤协会的指南中明确指出，GnRH-a目前并不被认为是已经成熟的保存生育功能的方法。

▶2、胚胎冷冻和卵母细胞冷冻

胚胎冷冻和卵母细胞冷冻是生育力保存的首选方法。推荐对无体外受精（IVF）禁忌证的已婚女性、可推迟行肿瘤治疗的患者，行胚胎冷冻保存生育力。但对已经行化疗或盆腔放疗的肿瘤患者，不推荐再行胚胎冷冻保存。对已经完成或正在化疗或盆腔放疗的患者，建议行卵巢组织冷冻。

肿瘤患者胚胎冷冻适应证：①已婚女性；②年龄＜40岁；③卵巢储备正常：AMH＞1.1ng/mL，窦卵泡数＞6个；④放疗或化疗前，保存IVF/卵泡浆内单精子注射（ICSI）周期中可用胚胎（卵裂期或囊胚期）；⑤距离盆腔放疗或化疗前至少1周。

肿瘤患者卵子冷冻适应证：①年龄＜40岁；②卵巢储备正常：AMH＞1.1ng/mL，窦卵泡数＞6个；③未婚或已婚女性化疗前、盆腔放疗前；④距离盆腔放疗或放疗前至少1周。具有上述适应证女性可行促排卵联合成熟卵子玻璃化冷冻保存。

临床研究数据显示，癌症患者在接受体外受精和胚胎冷冻保存之后，复苏胚胎移植的活产率与非癌症患者中的新鲜周期移植活产率相比无明显差异。一篇2014发表在ReprodBiomedOnline的文献中，发现在11例患有癌症的女性中，卵母细胞的受精率可达到76.6%，平均移植胚胎数为1.8枚；其中有4例足月分娩,且围产期无不良结局。

控制性促排卵的目的是获得一定数目可用于胚胎冷冻或卵子冷冻的成熟卵子，该技术和卵子体外成熟技术主要用于配合胚胎冷冻和卵母细胞冷冻来进行生育力保存。卵子体外成熟技术适用于肿瘤治疗急迫、无时间进行促排卵的患者。

▶3、卵巢组织冷冻保存与移植

卵巢组织冷冻保存（OTC）是一种无需促排卵而实施的生育力保存技术，可直接用于癌症治疗无需推迟肿瘤治疗时间，是目前可用于青春期前女性和激素依赖性疾病患者唯一的生育力保存方法。

目前全球已有超过160例婴儿通过该技术实现活产。虽然目前不可能准确地获得卵巢组织冷冻移植的成功率，但临床效果明显，因此，三大指南均提议将卵巢皮质移植作为一项开放技术应用于临床之中。

卵巢组织冷冻保存与移植适应证：①年龄＜37岁；②卵巢储备正常：AMH＞1.1ng/ml，窦卵泡数＞6个；③放、化疗前（非卵巢恶性肿瘤）；④放/化疗后要求维持正常的性激素水平和月经，无激素替代治疗（HRT）禁忌证；⑤距离盆腔放疗或化疗前至少3天。

肿瘤患者在临床治愈后，如需生育，可将冻存的卵巢组织移植回原位或髂窝内，如不需生育，卵巢组织可埋藏于皮下，恢复患者生殖内分泌功能。目前研究数据表明，卵巢组织移植后最长可维持10年。使用该技术，需注意肿瘤细胞的污染问题，在卵巢组织冷冻与移植前，需判断原发肿瘤卵巢转移的风险。

▶4、卵巢移位术

计划不用化疗但需盆腔放疗的肿瘤患者可进行卵巢移位术，以防止过早出现卵巢功能不全，观察数据表明在大多数患者保留生育功能方面有效，且有随后妊娠报道，相对安全。但卵巢移位不适用于卵巢储备功能减退或有肿瘤卵巢转移风险的妇女，主要是因为权衡风险利弊后卵巢移位的收益可能比较小。

5、妇科肿瘤治疗生育力保存其他相关问题

早期妇科恶性肿瘤患者保存生育力需要关注以下问题：①促排卵中，关注是否为激素敏感性肿瘤，促排卵是否导致肿瘤恶化。②取卵手术，需要考虑穿刺轨迹是否会经过肿瘤组织而导致肿瘤播散。③取卵组织冷冻前需确定是否有肿瘤细胞侵犯卵巢的可能。

对于良性肿瘤，需评估卵巢功能、治疗方式及婚育情况，在治疗前和手术中充分考虑患者生育力保护及保存的问题。有卵巢功能不全倾向的患者（如二次手术的卵巢子宫内膜异位症、双侧子宫内膜异位囊肿、卵巢低储备的畸胎瘤等），亦有生育力保存指征。

对于保存生育力的肿瘤患者，建议化疗完成后至少间隔1年再尝试妊娠，以降低妊娠并发症的风险。子宫内膜癌患者的标准治疗(子宫切除术)被推迟到完成生育之后。既往接受过其他肿瘤治疗的患者需要对其产科风险进行个体化评估,并进行额外密切的产科监测。

基于间接证据，肿瘤治疗中若放疗范围包括子宫，可预料盆腔放疗会带来负面影响，妊娠时可能出现严重并发症,并且风险存在年龄相关和剂量依赖性，妊娠期需加强关注。

另外，改善生活方式、饮食、热量限制及中医药治疗也在卵巢功能保护中发挥一定的作用。

[声明：本网站所有内容，凡未注明来源为“转载”，版权均归巢内网所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：巢内网”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们]