瘤声机| 浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会

病例简介

患者，女，43岁，因“下腹痛3月余”于2021年3月入我院住院治疗。

现病史

3月前患者无明显诱因下出现下腹部胀痛，阵发性，进食后加重，伴排便困难。近3月自觉腹围增大，腹胀症状加重，于我院就诊，妇科B超提示：子宫后方囊性包块，大小约21*78*21.8cm，内见多发分隔及高回声突起，CDFI可见血流信号。卵巢囊腺瘤考虑，恶性不除外。既往史及个人史无殊。

查体

腹部影隆，下腹部触及20cm大小肿物，质地中等，活动度较差

妇科查体：宫颈雷糜，子宫后位，活动度差，附件区扪及20*20大小肿块，质地中等，活动度较差，无压痛反跳痛。

入院后处理

1、完善相关检查①肿瘤标记物：CA1251413.6U/mL、CEA3.2ng/mL、CA199264.0U/mL。②全腹部增强CT：盆腔内见多发囊实性肿物，较大位于子宫前右缘，长径约8.7cm，增强后明显强化，卵巢囊腺癌伴腹膜、网膜及盆腔淋巴结转移，盆腹腔积液。

2、腹腔穿刺置管引流：腹腔引流液找脱落细胞提示见异型细胞巢，考虑附件来源转移性癌，浆液性痛，CK7+WT1+PAX-8+。

3、完善胃肠镜检查：慢性萎缩性胃炎，排除肠道肿瘤的可能。

治疗经过

经过影像学检查和MDT讨论后，行剖腹探查术，预计能够达到满意效果。术中探查发现盆腹腔大量淡血色腹水，盆腔内见大小约15*20cm大小囊实性包块，与盆侧壁及子宫底部大片致密粘连，分离粘连，见肿块来源于右侧附件，质地松脆，鼎壁局部破损，见囊内10*9cm菜花样赘生物，左卵巢增大，表面呈菜花样，大小约4*5cm，道格拉斯窝全封闭，双侧骶切带及直肠表面可见多个菜花结节，约2*2cm，盆胸壁胸膜广泛增厚水肿，阑尾增粗质地偏硬，大网膜呈饼状，隔顶、肝脏、脾脏及肠管表面未见明显结节。

术中行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，手术达RO减瘤，即刻行腹腔热灌注治疗，予卡铂600mg腹腔内灌注化疗。初次手术后3天，行二次腹腔热灌注，予紫杉醇90mg腹腔内灌注。初次手术后1周，紫杉醇210mg静脉化疗。整体来说，初始治疗就是初次肿瘤细胞减灭术加上术中HIPEC，以及术后静脉化疗。

术后病理提示卵巢高级别浆液性癌Ⅲc期。按照临床指南，2021年4月份到2021年7月份使用紫杉醇240mg+卡铂600mg化疗5个周期。基因检测BRCA阴性，HRD阳性。2021年8月份入组了一项随机、双言、安慰剂对照、多中心的临床研究，评价一线含铂化疗后IMP4297单药维持治疗FIGOIII-IV期卵巢癌受试者的有效性和安全性。入组一年后评估，通过影像学、血清学检查，肿瘤未复发。

该病例的治疗流程就是初次的肿瘤细胞减灭数术，加上两次腹腔热灌注治疗，再加上静脉化疗，最后使用PARP抑制剂进行维持治疗，目前患者状态良好。

腹腔热灌注化疗（HIPEC）

腹腔热灌注化疗（HIPEC）是将含化疗药物的灌注液加热到治疗温度，灌注到肿瘤患者的腹腔内，维持一定的时间，以预防和治疗腹膜癌（PC）及其引起的恶性腹水的一种治疗技术。

HIPEC在治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胆管癌和肝癌等腹腔恶性肿瘤腹膜转移所致的PC及其并发的恶性腹水方面有独特疗效。

HIPEC常用的药物包括丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇等，主要看药物分子量，紫杉醇分子量是比较大的，不能透过腹膜屏障，腹腔内的化疗浓度相对比较高，局部杀伤的肿瘤效果会更好。

腹腔热灌注化疗分为开放式和闭合式，化疗一般选择组织穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低的药物，温度控制在43℃左右；灌注时间在60-90min，灌注容量为4-6L，治疗间隔24h，治疗1-3次，灌注速度：400-600ml/min。

一、HIPEC作用机制

1、腹腔给药，增加腹腔内肿瘤病灶局部的药物浓度，高温可导致肿瘤细胞膜及肿瘤血管通透性改变，减缓肿瘤细胞对化疗药物的清除速率，进一步提高药物浓度。

2、HIPEC治疗过程中液体的流动能对肿瘤细胞起到机械冲刷作用，产生的剪切力能导致肿瘤细胞死亡。

3、HIPEC通过热效应在多个层面杀伤肿瘤细胞。在分子层面能够抑制DNA复制，转录及修复，导致肿瘤血管血栓形成，使肿瘤细胞发生变性，坏死；在细胞层面能够破坏细胞的自稳机制，诱导凋亡，热效应可激活热休克蛋白的合成，诱导自身的免疫系统产生抗肿瘤作用，阻断血管新生。

4、热效应能提高化疗药物的组织穿透深度（最大为5mm)，增加其在肿瘤深部的浓度，与化疗产生协同效应。

5、热效应干扰肿瘤细胞的能量代谢，激活溶酶体，与化疗药物协同杀伤肿瘤细胞。

6、HIPEC可能会逆转肿瘤细胞对铂类化疗药物的耐药性，下调BRCA2表达水平从而提高PARP抑制剂的治疗有效性。

二、HIPEC适应证以及禁忌证

适应证：HIPEC用于预防腹盆腔恶性肿瘤术后腹膜种植转移引起的PC，治疗各种恶性肿瘤腹膜转移引起的PC及其并发的恶性腹水。

禁忌证：①各种原因引起的腹腔内广泛粘连。②吻合口存在水肿、缺血、张力等愈合不良因素。③完全肠梗阻。④明显肝肾功能不全。⑤合并骨髓移植，外周血白细胞，血小板低下。⑥严重心血管系统病变。⑦感染性疾病，尤其是严重腹腔感染。⑧出血倾向或凝血功能障碍。⑨生命体征不稳定。⑩恶病质等。

三、HIPEC临床应用的依据

GOG172研究表明，腹腔化疗给晚期卵巢癌患者带来的生存益处可持续至少10年，每增加1次腹腔化疗，卵巢癌患者的死亡风险可减少12%，接受满意细胞减灭术的患者，益处尤其显著。

根据GOG172研究，NCCN指南将腹腔化疗作为一个可选的化疗方案，当然也有优选方案，IV/IP化疗方案推荐于Ⅲ期理想减瘤以后，特别是达到R0减瘤患者的辅助化疗，不推荐用于Ⅰ期或者Ⅳ期的患者。

IP化疗是卵巢癌的一种治疗选择，尤其是对镜下扩散的腹膜癌，安全状况可以接受，Ⅲ期疾病及术后残留1厘米或更少的患者，IP/IV化疗可改善PFS和/或OS。

IP/IV给药显著增加血液毒性（如白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症，）和某些非血液学毒性（如肾毒性、腹痛、神经毒性），考虑到OS的改善（超过一年），毒性风险的增加被认为是可以接受的。

GOG-114和GOG-172的数据显示，IP/IV方案与降低腹膜腔复发的风险相关，长期随访（>10年）显示PFS显著改善，OS获益，每一个IP化疗周期都能提高存活率。

2018年新英格兰杂志上的一项前瞻性、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究也显示，在间歇性肿瘤细胞减灭术中加入HIPEC比单纯手术患者可以获得更长的无复发生存期和总生存期。超过90%的患者完成了后续的六个疗程的化疗，证明在PIPEC加入以后，并不影响后续的一个治疗的进程，也没有增加不良反应的发生。

基于以上研究，NCCN指南进一步推荐Ⅲ期卵巢癌患者在IDS时，可以考虑使用高热腹腔化疗联合顺铂。同时在灌注开始时给予硫代硫酸钠，以在HIPEC期间能够保护肾脏。

前瞻性研究集中在诊断或复发时FIGOII-IV期患者，特别是腹膜癌患者，满意减瘤后仍有广泛残留显微镜疾病的风险，与术后IP治疗相比，术中IP给药可使腹膜间隙灌注更好，因为粘连尚未形成；IP治疗不能有效治疗腹膜外疾病，远端腹部外转移的患者通常被排除在HIPEC研究之外。

M06OVH-OVHIPEC显示，HIPEC改善了FIGO期原发性上皮性卵巢，输卵管或腹膜癌患者的PFS和OS。这些患者因广泛的腹部疾病而接受NACT手术+HIPEC的总手术时间比单独去肿块更长，但HIPEC对住院时间没有任何重大影响（中位数10vs.8天）或术后静脉化疗未观察到两组之间的毒性率（3-4级毒性：27%vs.25%）或任何与健康相关的生活质量指标之间的差异。

一项随机对照试验的结果显示HIPEC没有改善满意减瘤患者群体的PFS或OS。NCCN建议在IDS期间尽最大努力实现完全的肿瘤细胞减灭，无论是否计划HIPEC。

目前为止，全世界共识的还是中间型肿瘤细胞减灭术联合HIPEC对生存是有益的。当然这仍然需要更多的临床数据去验证。

我们医院从2015年开始开展腹腔热灌注治疗，主要用于卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗。对比使用HIPEC和没有使用HIPEC的患者，两者之间没有显著性的差异，关于生存的分析，截止2020年的数据显示，中位OS能够达到62个月左右。

[声明：本网站所有内容，凡未注明来源为“转载”，版权均归巢内网所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：巢内网”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们]