瘤声机| 浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会

对于转移性/复发性子宫内膜癌患者，或高危型患者术后的辅助治疗，在能耐受的前提下，联合化疗方案是系统治疗的首选。激素治疗主要用于广泛转移、雌激素受体（estrogenreceptor，ER）/孕激素受体（progesteronereceptor，PR）阳性、分化好的子宫内膜样癌患者。

内分泌治疗

一、子宫内膜癌的流行病学

子宫内膜癌在女性生殖系统发病率低，2022发表的一项数据显示，在美国子宫内膜癌新发病率在女性中达第4位，约占7%，子宫内膜癌在女性中死亡率达第6位，占4%。随着医学的进展，关于子宫内膜的治疗方法增多，但子宫内膜癌的死亡率正在上升，在过去的几十年里相对五年生存率呈稳步恶化趋势，在2020年，子宫内膜癌的5年生存率为76%。

二、子宫内膜癌

子宫内膜癌是一种相对比较温和的癌，75%的子宫内膜癌被诊断为早期子宫内膜癌（FIGOI期和II期），5年生存率74%-91%，III期患者5年生存率为57%-66%；而IV期患者的5年生存率仅为20%-26%。

图12

淋巴结转移阴性的子宫内膜癌的5年生存率为90%，盆腔淋巴结转移的内膜癌患者5年生存率是60%-70%；而主动脉旁淋巴结转移者仅为30%-40%。总体来讲，子宫内膜癌的预后较好，晚期和进展期子宫内膜癌的预后差。

图13

（一）子宫内膜癌的分子分型

Bockman分型（1983）

分为I型和II型，I型即雌激素依赖型，常见于绝经前及围绝经期妇女，多合并肥胖、高血糖、高血脂等代谢疾病，多伴有内膜不典型增生，常为G1/G2期，具有分期早、进展慢的特点，典型组织学类型有子宫内膜样腺癌，对孕激素治疗有反应，5年OS率为86%。II型即非雌激素依赖型，多发生在绝经后妇女，与高雌激素无关，无内分泌代谢紊乱，伴有萎缩性内膜，多为低分化，侵袭性强，典型组织学类型有浆液性癌、透明细胞癌，对孕激素治疗通常无反应，5年OS率为59%。

TCGA子宫内膜癌的分子分型（2020）

分子分型方法主要基于TCGA分子分型顺序：利用免疫组化和一代测序，将患者分为4种分子亚型：dMMR、POLE突变型、p53野生型以及p53异常型。

图14：子宫内膜癌分子分型检测流程

三、复发性子宫内膜癌治疗

（一）根据复发种类选择不同的治疗方案。

局部复发选择手术治疗或放疗，5年局部控制率42%-65%，5年OS率31%-53%。

远处复发，选择全身治疗的较多，全身治疗分为三种，一是化疗，首选TC方案，RR＜20%，PFS为3-6个月，OS＜12个月；二是内分泌治疗，对于广泛转移患者，雌激素受体/孕激素受体阳性的患者，分化好的子宫内膜样癌患者可以选择；三是分子靶向治疗，适用于有阳性生物标志物的患者，用于二线或二线以上的治疗。

图15

一线治疗中，以铂为基础的联合化疗的RR为52-57%，死亡风险下降25%(hazardratio0.75，95%confidenceinterval0.57-0.99;P=0.037)，增加3个月的mOS。

作为复发性子宫内膜癌的二线治疗，化疗药物的RR仅4-27%。

（二）内分泌治疗适应症

1.适用于一线晚期患者，特别是经过手术、放疗后有盆腔以外转移或复发者。

2.ER、PR阳性患者：正常子宫具有丰富的雌激素受体、孕激素受体，能分别识别雌激素和孕激素，与其结合后发挥后发挥生物效应。子宫内膜癌组织中受体含量较正常内膜低，且肿瘤分化程度越差，临床期别越晚，受体含量就越低，对孕激素反应差。

3.肿瘤分化程度为G1-G2的患者，但并不是十分绝对的。

（三）复发性子宫内膜癌的治疗

孕激素方案抗雌激素方案

孕激素的激素治疗，诱导正常子宫内膜腺上皮分化，是20世纪70年代子宫内膜癌的标准一线治疗，在未选择的肿瘤的患者中获得20%-30%的RR。

作用机制:

（1）间接作用于垂体，使FSH、LH受抑制。

（2）对肿瘤细胞有直接作用，抑制DNA、RNA合成，使肿瘤细胞核分裂活动减低，向高分化方向发展，胞浆的嗜酸性增加及分泌空泡增多，最后肿瘤被增生或萎缩的内膜所替代。内分泌治疗方案选择。

图16：复发性子宫内膜癌内分泌治疗的选择方案

孕激素治疗mOS较其他激素治疗方案延长。

ER或PR阳性，分化程度好的患者，mOS为13.9个月，较长。

1.醋酸甲羟孕酮

GOG81

图17

从上图可以看出，醋酸甲羟孕酮含量越高并没有越好，服用200mgMPA较1000mgMPA的mPFS的mOS延长，低剂量方案总反应率为25%，高剂量方案总反应率为15%。

图18

口服200mg/dMPA是治疗晚期或复发性子宫内膜癌的一种合理初始的方法，特别是那些分化良好和/或孕酮受体阳性的病变（G50fmol/mg胞浆蛋白）患者。

2.醋酸甲地孕酮

图19

GOG121研究是一项高剂量醋酸甲地孕酮的II期试验，反应率为24%GOG81研究中，高剂量与低剂量醋酸甲地孕酮的比较显示，随着剂量的增加，反应率没有增加（高剂量为18%，低剂量为26%）。

醋酸甲地孕酮单独治疗子宫内膜癌时，没有剂量反应关系。

3.他莫昔芬

图20

他莫昔芬为非甾体类抗雌激素药物，在细胞浆内与雌激素竞争ER，占据ER部位从而起到抗雌激素作用，由于子宫内膜癌与体内雌激素水平持续升高有关，由此可以推断他莫昔芬可能会有抗子宫内膜癌的作用，研究报道单用他莫昔芬的反应率为10-20%，mPFS为1.9月，mOS为8.8月，病理学分级差异没有统计学意义，反而KPS评分有意义，KPS评分为0分的患者，中位生存时间达到了30.6月。

4.醋酸甲羟孕酮+他莫昔芬

图21

交替使用醋酸甲羟孕酮联合他莫昔芬对晚期子宫内膜癌的II期临床试验。

口服醋酸甲羟孕酮100mgBID与他莫昔芬20mgBID每周交替口服。

交替使用醋酸甲羟孕酮+他莫昔芬，总反应率33%，mPFS为3.0月，mOS为13.0月。

假设他莫昔芬通过ER作用，会增加PR的表达，从而增加对醋酸甲羟孕酮的敏感性。

5.醋酸甲地孕酮+他莫昔芬

图22

交替使用醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬对晚期子宫内膜癌的II期临床试验。口服醋酸甲地孕酮80mgBID*3周与他莫昔芬20mgBID*3周交替口服与GOG121相比，交替使用醋酸甲地孕酮+他莫昔芬与单用醋酸甲地孕酮相比，mPFS无明显延长，但是mOS明显延长。

6.芳香化酶抑制剂

芳香化酶在绝经后妇女中，是催化雄激素转化为雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂是芳香化酶的非甾体竞争性抑制剂，可降低全身和瘤内雌激素水平。一些研究表明，芳香化酶在子宫内膜肿瘤组织中的表达和活性相对于周围的正常组织增加。

图23

来曲唑作用于晚期或转移性子宫内膜癌患者，mPFS3.9个月，mOS8.8个月，与子宫内膜相关的各种生物标志物的表达与反应没有相关性，故认为ER、PR阴性的患者也可以应用。

四、内分泌治疗的临床试验总结

联合孕激素治疗仍然是一个有效的选择，特别是化疗后复发的受体阳性肿瘤患者可以考虑内分泌治疗。分化良好(低级别)的激素受体阳性但不适合化疗的子宫内膜样腺癌患者可以考虑内分泌治疗。11%-56%的1级和2级肿瘤对孕激素有反应，PR阳性肿瘤的反应率通常更高。有些研究比较有趣，认为ER、PR阳性的患者应用内分泌治疗后没有反应，而ER、PR阴性的患者有相对的缓解作用，但这些临床研究并没有深入进行下去，因为内分泌治疗并不是临床特别热点的问题。

五、内分泌治疗的副作用

1.与化疗相比，内分泌治疗毒副作用少，症状轻。

2.最常见的不良反应为肥胖和肝功能异常。

3.偶发副作用有血栓性静脉炎、水肿、秃发、皮疹、过敏反应。

六、内分泌治疗总结

1.复发性子宫内膜癌内分泌治疗的患者选择很重要，内分泌治疗是非一线的治疗，全身复发可以考虑应用，局部复发不建议应用内分泌治疗。

2.孕激素治疗的效果与剂量无特定关系，不是剂量越大，效果越好，应用标准剂量即可。

3.内分泌治疗的副作用小，对于化疗不耐受的选定患者中，激素治疗可以像细胞毒性化疗一样有效，没有毒性，成本低。

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