原发性震颤(essentialtremor,ET)也称特发性震颤,是一种常见的运动障碍性疾病[1],临床上以双上肢的动作性震颤为特点,可伴有下肢、头部、口面部或声音震颤[2-3]。
大约30%~70%的ET患者有家族史,多呈常染色体显性遗传。传统观点认为ET是良性、家族遗传性、单症状性疾病;目前认为ET是缓慢进展的、可能与家族遗传相关的复杂性疾病[2-3]。ET的病因与发病机制尚未完全明确,遗传因素、老化因素、环境因素与ET发病相关;皮质-脑桥-小脑-丘脑-皮质环路的节律性震荡是ET的主要病理生理学机制[3]。
本文主要讲述原发性震颤的治疗方法及其研究进展。ET的治疗方法主要包括:药物治疗和手术治疗。
治疗方法
治疗原则
轻度的、不影响日常生活或引起心理困扰的1级震颤无需治疗,只需进行宣教和安慰;2级震颤患者由于工作或社交需要,可选择事前半小时服药以间歇性减轻症状;影响日常生活和工作的2~4级震颤患者,需要药物治疗;药物难治性重症震颤患者可考虑手术治疗;头部或声音震颤患者可选择A型肉毒毒素注射治疗。
药物治疗
目前药物治疗的目标集中在改善震颤症状方面,有大约1/3的震颤患者对药物治疗的反应效果不明显[4]。
一线推荐药物
普萘洛尔
该药物是非选择性肾上腺素β受体阻滞剂。丹麦、英国和巴西的多项研究表明,普萘洛尔对ET患者的肢体震颤症状有显著改善效果。丹麦有试验显示,低病程、年轻患者疗效更优;英国试验发现,疗效与震颤频率负相关,与振幅正相关,且长效制剂与常规片剂效果相当;巴西试验表明,长效缓释片可有效改善症状。然而,普萘洛尔对声音震颤治疗效果不佳。其常见不良反应包括:心动过缓、血压下降等,需密切监测心率和血压。如患者不能服用普萘洛尔,可考虑其他非选择性β受体阻滞剂,但一种无效时,其他可能也无效。
阿罗洛尔
该药物具有α及β受体阻断作用(其作用比大致为1:8),其β受体阻滞活性是普萘洛尔的4~5倍,且不易通过血脑屏障,不会像普萘洛尔那样产生中枢神经系统不良反应。
韩国多中心试验显示,阿罗洛尔与普萘洛尔对ET患者震颤的治疗效果相似,且每天服用2次20mg的阿罗洛尔对震颤的治疗效果优于每天服用2次80mg的普萘洛尔[5]。日本试验表明,阿罗洛尔可改善肢体震颤,但对头面部及声音震颤效果不佳。用药期间需监测心率和血压。
扑米酮
该药物是抗癫痫药物。英国有试验显示,扑米酮与普萘洛尔均能有效改善ET患者肢体震颤,疗效相当,对震颤频率高的患者更明显。有美国试验发现,52%的ET患者能从扑米酮中长期获益,但部分药效减低,13%产生耐药性。厄瓜多尔试验表明,低剂量扑米酮疗效与高剂量相当,且不良反应更少。美国回顾性分析显示,扑米酮能改善54%患者的声音震颤,但对头部震颤效果不明显。扑米酮常见不良反应包括急性“毒性”反应、白日嗜睡、疲劳等,即使在低剂量时也可能发生。
二线推荐药物
加巴喷丁
该药物是γ-氨基丁酸的衍生物,为新型的抗癫痫及抗神经痛药物。西班牙和美国的两项随机交叉试验表明,加巴喷丁(每天1200mg~3600mg)能有效改善ET患者的震颤症状,疗效与普萘洛尔相当。加巴喷丁的不良反应包括困倦、恶心、头晕和行走不稳等。
托吡酯
该药物具有阻滞钠通道、增强γ-氨基丁酸活性的作用,属于新型抗癫痫药物。有荟萃分析发现,托吡酯(>200mg/d)可显著改善患者肢体震颤症状及运动功能;托吡酯不良反应有感觉异常、食欲下降、注意力受损、记忆力下降、恶心、疲劳等。因此,托吡酯可作为对一线治疗药物无效或不耐受的ET患者的替代治疗。
阿普唑仑
该药物是短中效的苯二氮类药物。有两项随机试验表明,阿普唑仑以0.125~3mg/d剂量可改善ET患者震颤25%~34%,且与扑米酮疗效相当,还能减轻焦虑。阿普唑仑的不良反应包括过度镇静、疲劳等。
氯硝西泮
该药物是长效的苯二氮类药物。英国两项随机试验对氯硝西泮治疗ET患者震颤效果进行研究,一项显示0.5~4mg/d剂量无效且60%患者因不良反应退出;另一项显示0.5~6.0mg/d剂量(平均有效剂量为2.2mg/d)可减轻震颤71%。
阿替洛尔
该药物是选择性β1受体阻滞剂。英国两项随机试验比较了阿替洛尔与其他β受体阻滞剂治疗ET患者震颤的效果。一项显示50~100mg/d阿替洛尔疗效不如普萘洛尔和索他洛尔;另一项表明100mg/d阿替洛尔与240mg/d普萘洛尔疗效相当,适用于禁用非选择性β受体阻滞剂的患者。
索他洛尔
该药物是非选择性β受体阻滞剂。英国一项针对24例ET患者的随机对照试验结果表明,每天服用2次80mg的索他洛尔能有效改善患者震颤症状。
三线推荐药物
纳多洛尔
该药物是非选择性β受体阻滞剂。有试验结果表明,120mg/d和240mg/d剂量的纳多洛尔均能改善患者的震颤症状,且其治疗效果相当。
尼莫地平
该药物是钙离子通道阻滞剂。有试验结果表明,8例患者在每天服用120mg的尼莫地平后震颤症状得到改善,其震颤幅度减小了53%。
A型肉毒毒素
该药物主要用于治疗难治性ET。多项美国与加拿大的研究表明A型肉毒毒素对ET患者有效。在美国,33例上肢震颤患者接受80~120IU的A型肉毒毒素治疗后48周内症状显著好转[6],10例头部震颤患者中50%治疗后症状明显改善。在加拿大,24例ET患者每16周接受一次治疗,6个疗程后上肢震颤症状改善76%。另10例伴声音震颤的患者中,30%接受双侧声带注射和22%接受单侧声带注射的患者症状均改善。133例患者的研究显示,低/高剂量治疗均有效,但手指无力等不良反应发生率较高。
手术治疗
对于药物难治性ET的手术治疗方法包括:深部脑刺激(deepbrainstimulation,DBS)、磁共振成像引导下的聚焦超声(MRIgFUS)丘脑切开术。
DBS
目前,DBS已成为治疗药物难治性ET的首选方法。有研究显示,ET患者接受丘脑腹侧中间核(VIM)DBS(VIM-DBS)手术治疗后震颤症状明显好转,虽有部分患者出现感觉异常、步态或平衡障碍等不良反应,但疗效可持续5年以上,且不良反应随时间降低。有一项前瞻性研究显示,127例严重震颤的ET患者接受单侧或双侧VIM-DBS后症状显著改善,生活质量提高,抑郁症状减轻。另一项研究显示,单侧VIM-DBS可改善中轴震颤,双侧手术进一步改善,但不良反应风险增加。还有研究显示,PSA-DBS疗效与VIM-DBS相当。
MRIgFUS
丘脑切开术是一种新型的微创消融治疗方法。有荟萃分析显示,MRIgFUS丘脑切开术可使160例药物难治性ET患者震颤症状改善62.2%[7]。有前瞻性研究表明,该术式可使患者症状改善60%以上,疗效维持至少2年,但不良反应与手术范围有关。
研究进展
放射性外科丘脑切开术治疗特发性震颤:最新技术、当前挑战和未来方向
丘脑切开术是一种历史悠久的干预措施,可以使用射频(RF)、立体定向放射外科(SRS)或磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)进行。虽然后者在过去十年中受到了相当大的关注,但SRS一直被证明是一种有效且耐受性良好的选择。
2024年5月,在《ExpertReviewofNeurotherapeutics》发表的“Radiosurgicalthalamotomyforessentialtremor:stateoftheart,currentchallengesandfuturedirections”讨论了SRS丘脑切开术治疗ET的证据。详细介绍了现代工作流程和新兴技术。并分析了当前的结果,特别关注病变的震颤减轻、并发症和放射学演变。强调了该领域的挑战。
SRS丘脑切开术可改善超过80%患者的震颤症状。疗效似乎与其他方式相当,包括:DBS、RF、MRgFUS。副作用主要由对辐射的特殊过度反应引起,这发生在高达10%的治疗中,通常是自我消退的,并且在低于4%的患者中出现症状。未来的研究应侧重于积累更多关于双侧治疗的数据、收集长期结果、完善靶向和提高病变一致性[8]。
参考文献:
[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国原发性震颤的诊断和治疗指南(2020)[J].中华神经科杂志,2020,53(12):987-995.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200609-00431.
[2]BhatiaKP,BainP,BajajN,etal.Consensusstatementontheclassificationoftremors.FromthetaskforceontremoroftheInternationalParkinsonandMovementDisorderSociety[J].MovDisord,2018,33(1):75‐87.DOI:10.1002/mds.27121
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[4]LouisED,FerreirAJJ.Howcommonisthemostcommonadultmovementdisorder?Updateontheworldwideprevalenceofessentialtremor[J].MovDisord,2010,25(5):534‐541.DOI:10.1002/mds.22838.
[5]LeeKS,KimJS,KimJW,etal.Amulticenterrandomizedcrossovermultiple-dosecomparisonstudyofarotinololandpropranololinessentialtremor[J].ParkinsonismRelatDisord,2003,9(6):341-347.DOI:10.1016/s1353-8020(03)00029-4.
[6]MittalSO,MachadoD,RichardsonD,etal.Botulinumtoxininessentialhandtremor‐Arandomizeddouble‐blindplacebo‐controlledstudywithcustomizedinjectionapproach[J].ParkinsonismRelatDisord,2018,56:65‐69.DOI:10.1016/j.parkreldis.2018.06.019.
[7]MohammedN,PatraD,NandaA.Ameta‐analysisofoutcomesandcomplicationsofmagneticresonance‐guidedfocusedultrasoundinthetreatmentofessentialtremor[J].NeurosurgFocus,2018,44(2):E4.DOI:10.3171/2017.11.FOCUS17628.
[8]Iorio-MorinC,MathieuD,FranziniA,HodaieM,VilleneuveSA,HamelA,LozanoAM.Radiosurgicalthalamotomyforessentialtremor:stateoftheart,currentchallengesandfuturedirections.ExpertRevNeurother.2024Jun;24(6):597-605.doi:10.1080/14737175.2024.2351512.Epub2024May7.PMID:38713485.
编辑|麦麦
排版|麦麦
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