成人局灶性癫痫：诊断依据、治疗方法及其研究进展

癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，可于任何年龄发病，是最常见的一类癫痫。大量研究结果表明，癫痫为脑网络病，基于临床症状、脑电图及神经影像学检查提示局灶性癫痫致痫网络异常放电起源于一侧大脑半球，并可沿神经网络向临近脑区或对侧大脑半球扩散。在成人局灶性癫痫中，有很大一部分患者为症状性癫痫[1]。

本文将整理有关成人局灶性癫痫诊断与治疗方面的临床知识，诊断依据包括：临床表现、体格检查、脑电图检查、影像学检查、实验室检查等；治疗方法主要包括：药物治疗、外科手术治疗、神经调控治疗等。

诊断依据

在临床上，详细可靠的发作病史是癫痫发作分类和诊断局灶性癫痫的关键。

根据国际抗癫痫联盟（ILAE）对癫痫诊断的定义：间隔超过24h的至少2次非诱发性癫痫发作；或单次发作但再发风险高（未来10年复发概率大于60%，如既往脑损伤、脑电图结果明显异常、神经影像学异常、夜间发作）；或被诊断为癫痫综合征；三者满足其一即可诊断为癫痫[2-3]。

明确患者为局灶性发作后，结合临床表现、体格检查、脑电图检查、影像学检查及实验室检查等辅助结果，若符合上述ILAE标准，即可诊断为局灶性癫痫。

临床表现

依据成人局灶性癫痫发作起源进行解剖学定位，可出现特定的一组临床症状，即癫痫综合征。在成人局灶性癫痫中，临床最常见的癫痫综合征为颞叶癫痫、额叶癫痫等[1]。

颞叶癫痫

表1：颞叶癫痫临床发作症状特点

额叶癫痫

表2：额叶癫痫临床发作症状特点

枕叶、顶叶、岛叶癫痫

表3：枕叶、顶叶及岛叶癫痫临床发作症状特点[4-5]

体格检查

局灶性癫痫患者的神经系统体格检查可能表现正常，也可能因颅内病变而展现出相应的神经功能缺损，或是伴随其他特征性的非神经系统体征，如颅内肿瘤或脑血管病可能导致一侧肢体偏瘫，结节性硬化可能伴有血管纤维瘤和色素脱失斑，线粒体病可能呈现身材矮小和认知障碍，中枢神经系统感染则可能出现颈项强直等。

对此，医生应结合患者的病史和辅助检查结果，有针对性地实施体格检查。

脑电图检查

脑电图（EEG）可描记大脑皮质的电活动，是癫痫诊断的关键辅助检查，特别是非侵袭性的头皮脑电图，具有无创、可重复且操作简便的优点，在确定癫痫发作类型及综合征诊断中不可或缺。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南推荐，对所有疑似癫痫患者进行头皮脑电图检查。发作间期头皮脑电图能记录到局灶性痫性放电，但空间分辨率有限，对于脑深部异常放电可能无法捕捉。动态或长程视频脑电图及附加蝶骨电极可提高阳性率。

对于耐药性癫痫患者，颅内电极脑电图能提供高时空分辨率的电生理信号，有助于精确定位致痫区。临床最常用的为硬膜下电极脑电图（SDEG）和立体定向脑电图（SEEG）。

尽管颅内电极价格昂贵、有创且操作复杂，但临床应用安全性良好，且术后癫痫控制效果更佳，患者生存质量提高[6]。

临床医生应对怀疑局灶性癫痫的患者进行头皮脑电图检查，若无阳性发现，则行动态或视频脑电图；SDEG和SEEG安全且耐受性良好，可用于癫痫外科术前致痫区定位。

影像学检查

局灶性癫痫的影像学检查主要分为结构性和功能性两类。

结构性影像学检查主要包括：磁共振成像（MRI）和电子计算机体层扫描（CT），其中MRI对局灶性癫痫的致痫灶定位评估具有重要价值，特别是对于新诊断和耐药性局灶性癫痫患者。

若常规MRI检查阴性，建议进行3.0T以上的高分辨MRI，如癫痫高分辨结构序列成像（HARNESS）[7]有助于检出颅内结构性异常病变。CT在显示钙化或出血性病变时较MRI有优势，必要时可结合使用。若结构影像学检查无阳性发现，可进行功能性影像学检查，如正电子发射体层摄影（PET）、磁共振波谱分析（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、单光子发射计算机体层摄影（SPECT）和脑磁图等，以定位致痫灶。

PET通过识别发作间期氟代脱氧葡萄糖代谢减低的区域来帮助定位致痫区[8]。

MRS、fMRI和SPECT则分别通过检测代谢物质波峰信号、血氧水平依赖信号和局部脑血流量来反映各脑区域的代谢情况，从而辅助定位致痫区。

脑磁图则通过采集处理大脑神经元电活动产生的磁信号，直观地反映局部神经元的代谢活动情况，具有较高的时间和空间分辨率。

因此，对于局灶性癫痫患者，推荐进行头部1.5T以上的MRI检查，并结合CT及功能性影像学检查进行致痫区定位。其中，HARNESS癫痫高分辨率结构序列成像和PET为推荐的主要检查手段，而其他功能影像学检查可作为辅助手段。

实验室及其他辅助检查

局灶性癫痫患者的实验室检查涵盖血液、尿液及脑脊液检查，旨在提供诊断及鉴别诊断信息。血液检查包括：血常规、血生化（如肝肾功能、血糖、电解质等），用于监测病情及抗癫痫药物的不良反应，同时可进行毒物筛查、药物浓度检测及代谢性疾病的排查。脑脊液检查则针对颅内感染、自身免疫脑炎等疾病进行。

对于怀疑遗传病因的局灶性癫痫患者，可进行针对性的基因检测，如结节性硬化、家族性多发性海绵状血管瘤等遗传性疾病，以及线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作、肝豆状核变性等遗传代谢性疾病。

此外，为排除心源性发作疾病，如复极延迟综合征、Brugada综合征、卵圆孔未闭等，英国NICE癫痫诊疗指南建议拟诊癫痫患者至少进行12导联心电图检查，并可结合心脏彩超及右心声学造影等辅助检查[9-10]。

患者通过血常规、血尿生化及脑脊液检查以明确局灶性癫痫病因及监测药物不良反应；对遗传相关局灶性癫痫进行针对性基因检测；以及进行心电图、心脏彩超及右心声学造影以排除心源性发作疾病。

治疗方法

成人局灶性癫痫的治疗主要包括药物治疗、外科手术和神经调控治疗等。治疗方案的选择需要根据患者的具体情况进行个体化制定。

药物治疗

局灶性癫痫的治疗在针对病因的基础上，抗癫痫发作药物治疗至关重要。

若经足量、足疗程的两种或以上抗癫痫药物治疗后仍无法控制发作，可能发展为耐药性癫痫。治疗时应尽可能采用单药治疗原则，效果不佳时再考虑联合治疗，同时需综合考虑患者的年龄、性别、合并用药等因素。

国内可用于局灶性癫痫治疗的药物众多，包括第一代如卡马西平、丙戊酸，第二代如拉莫三嗪、奥卡西平等，以及第三代新型药物如吡仑帕奈、拉考沙胺等。其中，拉莫三嗪因其良好的耐受性和长期疗效，被多项研究证实为局灶性癫痫的首选单药治疗，尤其对于老年患者。卡马西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺也是有效的单药治疗选择。

对于耐药局灶性癫痫，吡仑帕奈因其独特的作用机制和显著的疗效被强烈推荐作为添加治疗。拉考沙胺同样在添加治疗中表现出良好的效果和耐受性。此外，艾司利卡西平、布瓦西坦、唑尼沙胺、托吡酯也可用于耐药局灶性癫痫的添加治疗，但证据级别稍低。

针对成人局灶性癫痫，推荐拉莫三嗪、卡马西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺作为首选单药治疗；对于老年患者，拉莫三嗪尤为适用；吡仑帕奈、拉考沙胺等新型药物则为耐药局灶性癫痫患者提供了更多有效的治疗选择。在治疗过程中，应根据患者的具体情况和药物特性进行合理选择。

外科手术治疗

局灶性癫痫外科手术是治疗耐药病例的重要方法，术前需神经内科、神经外科等多学科团队全面评估，制定个体化方案。

对于迅速恶化病变如脑肿瘤等，可尽早手术。其余患者手术指征包括：耐药性癫痫、病程超2年且药物无效、有明确致痫灶及手术意愿。

法国15个医疗中心长达5年的队列研究显示，手术相比药物治疗在控制发作频率、提升生存质量及降低长期医疗成本方面具显著优势[11]。此外，另外两项队列研究及一项荟萃分析均支持手术治疗耐药局灶性癫痫优于药物治疗的观点。

神经调控治疗

神经调控治疗是一种新型的成人局灶性癫痫治疗方法。其利用电刺激或磁刺激等技术，对大脑的神经活动进行调控，从而控制癫痫的发作。常用的神经调控治疗方法包括：迷走神经刺激术（VNS）、反应性神经电刺激（RNS）和脑深部电刺激（DBS）等。

VNS是一种非药物、非侵入性的治疗方法。它通过刺激迷走神经，将电信号传递到大脑，从而改变大脑的神经活动。VNS适用于药物治疗效果不佳的难治性局灶性癫痫患者。它能够减少癫痫发作的频率和严重程度，提高患者的生活质量。

RNS是一种植入式的神经调控治疗方法。它能够在癫痫发作时自动检测并刺激大脑特定区域，从而中断癫痫发作。RNS具有高度的特异性和敏感性，能够精确地识别并治疗癫痫发作。但由于其价格昂贵且需要植入电极，因此目前尚未广泛应用。

DBS是一种通过植入脑深部电极，对大脑特定区域进行电刺激的治疗方法。它能够改变大脑的神经活动，从而控制癫痫的发作。DBS适用于药物治疗和手术治疗均效果不佳的难治性局灶性癫痫患者。然而，由于其技术复杂性和潜在的并发症风险，因此需要在有经验的医疗中心进行。

近年来，无创神经调控术如经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（TDCS）、经皮迷走神经刺激（tVNS）等在耐药局灶性癫痫患者中的应用因耐受性良好、副反应较少而逐渐受到关注。

神经调控治疗具有较低的副作用和较好的耐受性，能够为药物治疗和手术治疗效果不佳的难治性局灶性癫痫患者提供新的治疗选择。但由于其价格昂贵、技术复杂性和潜在的并发症风险等因素，目前尚未广泛应用。未来随着技术的不断进步和成本的降低，神经调控治疗有望在成人局灶性癫痫的治疗中发挥更大的作用。

研究进展

用于治疗癫痫发作和癫痫的新型γ-氨基丁酸（GABA）靶向疗法：II.临床开发中的治疗

GABA在调节神经元兴奋性中扮演关键角色，其传递破坏与癫痫发作有关。目前，抗癫痫药物多通过增强GABA传递起作用，但仍需开发更具创新性的GABA靶向疗法。现有疗法可分为3组：GABA正变构调节剂、已上市非神经系统药物的重新利用、高度创新的疗法（如立体定向脑植入递送的GABA能中间神经元、反义寡核苷酸和基因疗法等）。尽管这些疗法的临床数据有限，但当前管道的多样性显示了人们对GABA系统作为癫痫新疗法开发目标的浓厚兴趣。未来需进一步研究评估这些疗法的潜在价值[12]。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组.中国成人局灶性癫痫规范化诊治指南[J].中华神经科杂志,2022,55(12):1341-1352.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20220411-00289.

[2]FisherRS,CrossJH,FrenchJA,etal.OperationalclassificationofseizuretypesbytheInternationalLeagueAgainstEpilepsy:PositionPaperoftheILAECommissionforClassificationandTerminology[J].Epilepsia,2017,58(4):522‑530.DOI:10.1111/epi.13670.

[3]SchefferIE,BerkovicS,CapovillaG,etal.ILAEclassificationoftheepilepsies:PositionpaperoftheILAECommissionforClassificationandTerminology[J].Epilepsia,2017,58(4):512‑521.DOI:10.1111/epi.13709.

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[6]TothM,PappKS,GedeN,etal.SurgicaloutcomesrelatedtoinvasiveEEGmonitoringwithsubduralgridsordepthelectrodesinadults:asystematicreviewandmeta‑analysis[J].Seizure,2019,70:12‑19.DOI:10.1016/j.seizure.2019.06.022.

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[8]SteinbrennerM,DuncanJS,DicksonJ,etal.Utilityof18F-fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyinpresurgicalevaluationofpatientswithepilepsy:amulticenterstudy[J].Epilepsia,2022,63(5):1238-1252.DOI:10.1111/epi.17194.

[9]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南:癫痫病分册[M].北京:人民卫生出版社,2015.

[10]NunesVD,SawyerL,NeilsonJ,etal.Diagnosisandmanagementoftheepilepsiesinadultsandchildren:summaryofupdatedNICEguidance[J].BMJ,2012,344:e281.DOI:10.1136/bmj.e281.

[11]PicotMC,JaussentA,NeveuD,etal.Cost-effectivenessanalysisofepilepsysurgeryinacontrolledcohortofadultpatientswithintractablepartialepilepsy:a5-yearfollow-upstudy[J].Epilepsia,2016,57(10):1669-1679.DOI:10.1111/epi.13492.

[12]PeruccaE,WhiteHS,BialerM.NewGABA-TargetingTherapiesfortheTreatmentofSeizuresandEpilepsy:II.TreatmentsinClinicalDevelopment.CNSDrugs.2023Sep;37(9):781-795.doi:10.1007/s40263-023-01025-4.Epub2023Aug21.PMID:37603261;PMCID:PMC10501930.

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖

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