癫痫药物治疗全攻略：疗效与不良反应的深度剖析

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致的反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征[1]。药物治疗是癫痫治疗的基础，现在有越来越多的药物可供选择。通过合理的药物治疗，大约有70%的癫痫患者能够达到发作完全控制的效果。在这种情况下，长期服用药物，逐渐减少药物用量，达到减药、停药的目的。本文就来简单梳理一下癫痫的药物治疗及其不良反应。

药物治疗

抗癫痫发作药物（anti-seizuremedications，ASMs）是癫痫治疗的首选和基础，适用于大多数癫痫患者[1]。从20世纪80年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并且认为在规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后，再考虑药物联合应用，或仅在单药治疗未达到无发作效果时才推荐联合用药[2]。因此，ASMs的选择应该基于癫痫发作类型和综合征分类。

单药治疗

新诊断的癫痫患者首选单药治疗。初始单药治疗可以使大约50%的患者达到临床无发作。选择单药时，应考虑药物的疗效、副作用、患者的年龄和性别等因素。如对于儿童患者，丙戊酸钠因其较好的耐受性和广泛的抗癫痫谱，常被优先考虑。由于单药治疗的药代动力学单一，药物间相互作用少，不良反应少，服用方便，价格相对较低，依从性好，被多个国际、国内癫痫临床诊疗指南推荐，是癫痫药物治疗的首选方法。

联合治疗

随着新型ASMs药物的出现，其作为添加治疗经过严格的随机对照临床试验被证明安全有效；新的ASMs具有更好的药理学特性，如线性药代动力学、药物间相互作用更小、作用机制多样化以及更好的耐受性，极大地促进了癫痫药物联合治疗的进展[3]。

在首次单药治疗失败后，联合药物治疗可以进一步使20.4%的癫痫患者临床发作得到缓解，其中81.3%的癫痫患者为2种ASMs联用，17.5%为3种ASMs联用，4种及以上多药联用仅占1.2%。因此，当单药治疗未能达到治疗目标时，可选择联合治疗。

ASMs的联合治疗的4项原则是：联用的ASMs作用机制不同；药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用；药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用；不良反应无协同或叠加[2]。

依据药物作用机制的不同，对常用ASMs进行分类（详见表1）。

表1：基于药物作用机制的ASMs分类

依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：在全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选，如果丙戊酸不适用，则推荐拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考虑托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作为添加治疗。注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作。

在局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠（详见表2）。

表2：癫痫发作的初始单药治疗和添加治疗的建议

如果首选药物无效，可选择另一种ASMs单药治疗；如果连续2种ASMs单药治疗无效，则可考虑药物联合治疗。此外，还要注意某些药物组合可能会增加副作用或降低疗效。并在联合治疗中，应逐步增加药物剂量，以减少副作用。

药物的不良反应

尽管不同ASMs的化学结构和作用机制不同，但有很多类似的不良反应。据统计，大约一半的癫痫患者面临药物不良反应的问题，包括困倦、记忆减退、步态不稳等。这些不良反应导致患者治疗依从性差，药物滴定困难，治疗剂量不达标，甚至停用，从而导致治疗失败。充分认识抗癫痫发作药物的相关不良反应，早期识别其高危因素并进行有效管理，可以预防或减少不良反应的发生，提高癫痫患者的整体管理水平[4]。

神经精神系统不良反应

抗癫痫发作药物引起的神经精神系统不良反应常见于启动用药后的30天之内，与药物起始剂量、加量速度相关，也是癫痫患者治疗过程中常见的问题。

不良反应的分类及高危因素

这些神经精神系统不良反应中，头晕、头痛、疲劳、睡眠障碍等不良反应相对常见且容易耐受。但感觉异常、共济失调、情绪障碍、认知障碍、记忆力下降、攻击性行为这6种不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致患者在治疗过程中依从性差、药物滴定困难，甚至导致治疗的失败。

感觉异常

感觉异常是抗癫痫发作药物治疗中较为常见的一种不良反应，其发生率在3.65%～9%之间。患者可能出现肢体麻木、刺痛等异常感觉。

高危因素：女性、青少年慢性癫痫患者及既往有精神疾病史的患者更容易发生感觉异常。

共济失调

共济失调表现为患者运动协调性下降，可能出现步态不稳、肢体动作不协调等症状。其发生率在2.29%～7%之间。

高危因素：高剂量用药、快速加量及某些特定药物（如拉莫三嗪、奥卡西平）的使用可能增加共济失调的风险。

情绪障碍

情绪障碍是抗癫痫发作药物治疗中另一个值得关注的不良反应，包括抑郁、焦虑、易怒等。其发生率在3.2%～32.8%之间。

高危因素：女性、青少年慢性癫痫患者、难治性癫痫及高癫痫发作频率的患者更容易发生情绪障碍。此外，有精神疾病史的患者也是情绪障碍的重要危险因素。

认知障碍与记忆力下降

抗癫痫发作药物可能导致患者认知功能下降，表现为记忆力减退、注意力不集中等。其发生率高达23.9%～68%。

高危因素：颞叶癫痫、高剂量用药及多药治疗可能增加认知障碍和记忆力下降的风险。

攻击性行为

攻击性行为是抗癫痫发作药物治疗中较为罕见但严重的不良反应，其发生率在0.5%～7%之间。患者可能出现攻击他人或自伤行为。

高危因素：有智力障碍病史的患者更容易发生攻击性行为。此外，某些特定药物（如吡仑帕奈）的使用也可能增加攻击性行为的风险。

管理的策略

临床医生在开始抗癫痫发作药物治疗之前，应该详细询问患者的既往神经精神系统疾病史、基础病及用药史，以评估不良反应发生的风险。并且医生在治疗过程中应关注所有癫痫患者的神经精神系统不良反应，尤其是存在高危因素的患者。同时，医护人员还应该优化药物的用法和用量，尽量使用单一药物治疗，低剂量起始，缓慢加量，必要时监测峰值血药浓度。此外，医生还需定期评估患者的精神状态、神经系统体征和生活质量，及时发现并干预精神和情绪障碍。

心血管系统不良反应

癫痫与心血管疾病在一定程度上互为因果，并且密切相关。

首先，癫痫患者由于遗传易感性及某些离子通道基因异常等，导致癫痫发作时伴随自主神经功能障碍而发生心律失常；心血管疾病（如严重的阿斯综合征、室性心律失常等）也可以诱发癫痫发作。另一方面，某些抗癫痫发作药物可引起体重增加、胰岛素抵抗、代谢综合征、动脉内膜中层改变、血清尿酸水平升高，增加心血管疾病的发生风险。

其次，抗癫痫发作药物中的膜稳定剂药物通过调控神经元兴奋/抑制来治疗癫痫，但同时也可影响心肌细胞的电传导，可能引起房室传导阻滞等较为罕见且可能致命的严重不良反应。

不良反应的分类及高危因素

ASMs可能引起心血管系统不良反应包括：心律失常、低血压、心力衰竭等。这些不良反应可能对患者的生命安全构成威胁。

心律失常

心律失常是抗癫痫发作药物治疗中较为常见的心血管系统不良反应。患者可能出现心跳加快、心跳不规则等症状。

高危因素：具有多个心血管疾病高危因素（如年龄增加、吸烟、高血压等）的患者更容易发生心律失常。此外，某些特定药物（如拉考沙胺、苯妥英钠）的使用也可能增加心律失常的风险。

低血压

低血压是ASM治疗中另一种常见的心血管系统不良反应。患者可能出现头晕、乏力等症状，严重时可能导致晕厥。

高危因素：癫痫持续状态患者、接受咪达唑仑等镇静药物治疗的患者更容易发生低血压。

管理的策略

医生在用药前，应关注患者的年龄、是否吸烟、既往心脑血管患病情况等，对具有多个心血管疾病高危因素的患者尽量避免使用心血管不良反应发生率较高的ASM。患者通过定期进行心电图和心脏超声检查，监测血压，以评估心血管系统不良反应的风险。在使用存在心脏不良反应的ASM期间，患者应注意监测自身的心血管状况，如有异常应及时就医。尽可能减少ASM数量，以降低药物间相互作用，降低心肌梗死和心律失常的发生。

胎儿相关不良反应

抗癫痫发作药物的胎儿不良反应是指患或不患癫痫的女性，在妊娠期间服用单一或多种抗癫痫发作药物导致对胎儿任何不利的影响。有研究表明，孕妇癫痫患病率为0.3%～0.7%[5]。

不良反应的分类及高危因素

胎儿相关不良反应包括：先天畸形、低出生体重及认知障碍等。

先天性畸形

ASM治疗可能增加胎儿先天性畸形的风险。多项研究表明，接受多药联用的妊娠女性后代中主要先天性畸形的比例更高。高危因素：丙戊酸等特定药物的使用可能增加胎儿先天性畸形的风险。

低出生体重

低出生体重指出生时体重小于2500g的新生儿[6]。高危因素：研究表明，接受ASMs联合治疗的癫痫妇女分娩的足月新生儿进入新生儿护理病房的风险明显增加，且暴露于氯硝西泮的癫痫妇女其子代早产、低出生体重、小于胎龄儿、婴儿死亡和进入新生儿护理病房的风险增加了2～4倍。

认知障碍

在癫痫治疗中，ASMs可能对胎儿的神经发育产生不良影响，导致认知障碍。高危因素：长期或高剂量使用ASMs、怀孕期间癫痫频繁发作、母体合并其他神经系统疾病等因素可能增加胎儿认知障碍的风险。

管理策略

癫痫活动期的妊娠女性应尽可能进行单药治疗，避免多药联合治疗，尤其避免与丙戊酸联合治疗。但单药治疗并不适合所有的患者，癫痫频繁发作也会增加胎儿不良结局的风险。因此，在开始抗癫痫发作药物治疗之前，应详细询问患者的妊娠状况，以评估胎儿相关不良反应的风险，并且定期进行产前检查，监测胎儿的生长发育情况。

小结

近年来，有许多新药的问世引起了广泛的关注，其中一个比较受关注的是氯巴占。氯巴占并不适用于所有类型的癫痫发作，主要针对一些难治性的癫痫，尤其是儿童癫痫。我们期待研究出更多的新型抗癫痫发作药物，从而能够进一步缓解患者癫痫发作，改善其生活质量。

参考文献：

[1]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南（癫痫病分册）[M].北京：人民卫生出版社.2015.

[2]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南:癫痫病分册（2023修订版）[M].北京:人民卫生出版社,2023.

[3]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组.抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识[J].中华神经科杂志,2024,57(2):108-117.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230809-00039.

[4]中国抗癫痫协会青年委员会,中国抗癫痫协会精准医学与药物不良反应监测专业委员会,彭镜,廖卫平,梁树立.抗癫痫发作药物不良反应管理指南(2023)[J].中国当代儿科杂志,2023,25(9):889-900

[5]YiğinAK,AlayMT,SevenM.Fetaloutcomesofanti-epilepticdruguseinpregnancy:teratologicapproach[J].TurkJNeurol,2021,27:27-33.DOI:10.4274/tnd.2020.42402.

[6]冯琪.《世界卫生组织对早产/低出生体重儿保健的建议》简介[J].中华新生儿科杂志,2023,38(1):60-61.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.01.017.

编辑|麦麦

排版|麦麦

审核|梓霖

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