一文掌握卵巢功能抑制剂在早期乳腺癌中的应用

中国乳腺癌患者发病年龄较轻，60%的女性患者在诊断时为绝经前，因卵巢功能旺盛，可持续大量分泌雌激素、促进乳腺癌细胞增殖。卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究都证实OFS联合治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来获益。OFS是指通过手术、放疗或药物抑制卵巢产生雌激素。常用药物为GnRH类似物（GnRHa）。GnRHa代表药物有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。近期发布的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》为临床应用提供指导意见，本文对共识重点进行整理，供大家参考。

一、绝经状态判定

绝经状态的判定对于内分泌治疗的选择至关重要。年龄、治疗导致的闭经时间、雌二醇（E2）水平和FSH水平是判断绝经状态的指标。

需要注意的是，正在接受GnRHa治疗的患者无法确定绝经状态；化疗前未绝经者，即便化疗后闭经，也不能判断其为绝经后状态。

化疗或内分泌治疗后闭经的患者需反复测定FSH和E2水平，确认其为绝经后状态时方能应用芳香化酶抑制剂（AI）。绝经前患者使用AI存在两个方面的问题：AI相关的绝经前雌激素水平可以使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险；AI的促排卵作用可以导致非预期怀孕。

表2所示的绝经状态判定标准适用于中国部分乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，但在接受化疗和（或）内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者。推荐的激素水平检测时间间隔以＞1个月为宜，激素水平受到不同测量仪器和方法的影响，建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂时推荐为：FSH＞40U/L且E2＜110pmol/L（或＜30pg/mL）。

二、绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者OFS临床应用的专家观点

1、OFS方式和选择

OFS方式：双侧卵巢手术去势（传统外科切除术和腹腔镜下切除术）、卵巢放疗去势（临床使用受到限制）、药物去势（GnRHa）。

专家观点：GnRHa能够迅速降低绝经前女性血清雌激素水平，达到人工绝经状态，停药后卵巢功能多可恢复。因GnRHa现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选。

2、OFS的获益人群

专家观点：判定未绝经的有化疗指征的中高危激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受含GnRHa的内分泌治疗；未绝经患者如决定使用AI，需同时接受GnRHa。推荐采用如下临床路径（表3）协助选择辅助内分泌治疗方案。

接受化疗序贯选择性雌激素受体调节剂（SERM）单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如2年内判定为“未绝经”，建议在SERM的基础上联合GnRHa。对低危患者推荐SERM单药治疗。对存在SERM使用禁忌证的患者，推荐OFS单药或OFS+AI治疗。

尽管存在治疗引起的闭经，但在开始治疗前绝经前或围绝经期的患者应按照绝经前患者治疗。应根据化疗前的月经状态判断是否使用OFS，不建议根据化疗后是否闭经干扰OFS的选择。

3、OFS联合方案的选择

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》在绝经前激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗方面推荐高危患者采用OFS+内分泌治疗+CDK4/6抑制剂联合方案，中危患者采用5年OFS+AI/TAM方案。

专家观点：STEPP评分对鉴定出添加GnRHa的高获益人群有一定帮助。对于激素受体阳性绝经前中高危乳腺癌患者，推荐GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂，但需要尽量符合相应临床研究的入组人群。

4、GnRHa用药时机

专家观点：GnRHa用药推荐根据激素受体阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态进行决策，不推荐化疗前未绝经的中高危患者在化疗后长期等待确认卵巢功能后再使用GnRHa。如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者生存获益；如果不考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗和GnRHa在化疗结束后序贯使用均被认可，后者更为推荐。

5、GnRHa最佳疗程

专家观点：GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年。中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后，如果未绝经且耐受性良好，可考虑继续2~5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2~5年的SERM治疗。

6、GnRHa辅助治疗的安全管理

GnRHa联合AI或GnRHa联合SERM的主要不良事件与AI及SERM在绝经后乳腺癌患者中的不良事件相似。两种含GnRHa的辅助内分泌治疗方案的3、4级不良事件发生率相当，但相比SERM单药明显增加。AI联合OFS组多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等；SERM联合OFS组多见血栓、潮热和盗汗。

专家观点：辅助治疗方案中添加GnRHa安全可耐受，推荐应用前和患者充分沟通药物的使用方法和可能的不良事件，安全性管理（表4）有助于提高患者的依从性。

7、雌激素水平检测

专家观点：对于接受药物去势的患者，在去势过程中不推荐常规监测雌激素水平，如怀疑不完全的OFS（包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验、更换剂型或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复或更年期症状的周期性波动时），可进行雌激素水平测定以辅助决策。

三、GnRHa长效制剂

GnRHa有3个月或1个月两种给药剂型，两者在2~4周内均可快速降低E2水平，4周时可降至30ng/L以下，且整个治疗期间可使患者体内的雌激素维持在绝经后水平。但从成本差异看，与1个月剂型相比，3个月剂型GnRHa减少了患者往返医院的次数和花费等直接非医疗成本，也减少了劳动力损失造成的间接成本，可能提高治疗的依从性，进而满足患者的个性化需求。

《新型冠状病毒肺炎疫情下乳腺癌诊疗十个热点问题的思考》指出，激素受体阳性患者的辅助内分泌治疗可用在化疗后或直接用于低危、无需化疗者；绝经后患者首选口服AI；绝经前低危患者，口服TAM即可，需要行OFS的高危患者，可采用每3个月1次的长效制剂。

四、绝经前早期乳腺癌患者卵巢功能保护临床应用的专家观点

专家观点：绝经前乳腺癌患者如有需求，无论激素受体阳性或阴性，均可使用GnRHa保护卵巢功能，降低卵巢功能早衰的发生风险，减少生育能力损害，推荐化疗前至少1周开始使用GnRHa，每28天1次，直至化疗结束后2周给予最后1剂。

五、绝经前乳腺癌患者参加临床试验的专家观点

专家观点：针对激素受体阳性乳腺癌患者开展的临床试验，不推荐仅纳入绝经后人群，也应当探索GnRHa应用条件下的绝经前人群，以明确试验药物对这类患者的实际效应。

六、早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径

参考文献：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,胡夕春,吴炅.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2024年版)[J].中国癌症杂志,2024,34(3):316-334.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.03.010.

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