药物难治性癫痫的评估及综合管理

编者按：根据2015年中国抗癫痫协会的癫痫临床诊疗指南，我国癫痫患病率约0.4%～0.7%，有约600万活动性癫痫患者。多数患者可以通过抗癫痫发作药物（Antiseizuremedications，ASMs）控制，但仍有约30%～40%为药物难治性，即合理使用两种ASMs治疗后仍不能控制发作。本文就来简单谈一下药物难治性癫痫的评估及综合管理。

药物难治性癫痫目前普遍采用国际抗癫痫联盟2010年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫发作药(单药或联合用药)，仍未能达到持续无发作。近些年，随着影像学、脑电图、遗传学等诊断技术不断提高，多种新型ASMs相继问世，癫痫切除性手术的疗效和安全性不断提高，生酮饮食和神经调控技术等抗癫痫措施的进步，使一些药物难治性癫痫患者的预后得到了改善。

1、药物难治性癫痫的病因

药物难治性癫痫病因的确定，有利于进一步有针对性的实施治疗。通常儿童药物难治性癫痫的病因较为复杂，有些婴幼儿或儿童期的癫痫综合征是由特定病因引起的，如大田原综合征多由先天发育畸形引起，早发肌阵挛性脑病多由先天代谢异常引起。而有些综合征可继发于多种病因，如婴儿痉挛和LGS可能由染色体异常、代谢异常、结构异常、脑炎等引起。

成年人药物难治性癫痫主要是脑结构异常所致的局灶性癫痫。导致药物难治性癫痫的脑结构异常包括海马硬化、皮质发育不良、脑肿瘤、脑血管病、外伤性软化灶等。随着磁共振等影像学技术的发展，越来越多的隐源性癫痫被发现存在局灶性的脑结构异常。

2、药物难治性癫痫的早期识别

根据引起药物难治性癫痫的病因和综合征的不同，癫痫患者被诊断为药物难治性癫痫的时间长短也是不一样的：有些患者很早期就可以诊断（如LGS等），有些因发作稀少，观察随诊很长时间才能诊断为药物难治性癫痫。

早期识别药物难治性癫痫的危险因素并早期诊断，有利于医生尽早评估病情制定治疗方案，也利于患者和家属早接受相关知识，做好规范化长期治疗准备。药物难治性癫痫早期识别包括以下几方面：

（1）有些癫痫患者从诊断一开始就很有可能是难治性癫痫，而不是随病情演变发展而来。主要包括一些特殊类型的癫痫综合征：如常见的有早发性癫痫脑病、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征、Rasmussen综合征等。

（2）易发展为药物难治性癫痫的危险因素包括：①初始ASMs治疗效果差；②年龄依赖性癫痫性脑病；③在癫痫诊断和治疗前存在频繁发作；④出现过癫痫持续状态；⑤长期活动性癫痫发作；⑥海马硬化、皮质发育异常、肿瘤、外伤性软化灶、双重病理等明确的病因。

（3）2岁以下癫痫的患儿，建议按照药物难治性癫痫转诊流程尽早转至综合儿科癫痫中心进行诊治。一些病因诊断明确（如Dravet综合征、葡萄糖转运体I缺陷）的2岁以下癫痫患者，如能尽早针对病因进行治疗，不仅有利于更好控制发作，而且可使患儿的认知、发育等得到显著改善。

3、药物难治性癫痫的检查评估

药物治疗效果不佳的癫痫患者，应转诊到上一级专业癫痫诊疗机构进一步检查、诊断、评估和选择治疗。

（1）建议癫痫专业医师接诊药物治疗效果不佳的有发作性疾病的患者按照以下步骤进行评估：

①重新考虑癫痫的诊断和鉴别诊断，排除非癫痫发作事件。

②综合考虑是否存在易发展成药物难治性癫痫的危险因素，排除假性药物难治性癫痫的可能，确认药物难治性癫痫的诊断。

③通过病史和检查，完成药物难治性癫痫的病因诊断、定位诊断、预后评估。

④有条件者，应评估患者的认知、心理和社会功能损害程度，儿童患者评估发作对患儿智力和生长发育等方面的影响。

⑤有局部结构性病灶和实施切除性手术可能的患者，需进一步评估致痫灶与脑重要功能区的关系，考虑切除性手术是否引起患者的功能障碍。

⑥根据评估结果，综合考虑各种治疗方法的疗效和可能的不良反应，制定治疗方案。

⑦制定随访计划，定期评估治疗效果，确定是否需要再次评估和再次确定治疗方案。

（2）为达到以上评估目的，癫痫专业医师接诊药物治疗效果不佳的有发作性疾病的患者应按照以下步骤进行详细询问病史和检查：

①详细询问病史：包括发作时的症状，用药史，出生史，家族史，热性惊厥史，外伤史，中枢神经系统感染史、生长发育史、睡眠情况、情绪性格、不良生活习惯及其他系统疾病史等。

②神经系统检查和其他系统体格检查。

③实验室检查：婴幼儿时期的药物难治性癫痫的病因学诊断还应包括遗传、代谢、免疫/炎症等方面的相关检查。

④脑电图检查：是癫痫诊断、鉴别诊断、发作类型和综合征诊断及定位诊断必不可少的工具，根据监测仪器和监测时间不同脑电图阳性发现不同，建议有条件时行长程视频脑电图监测，必要时行发作期脑电图监测。

⑤影像学检查：疑为药物难治性癫痫的患者应尽早行头部影像学检查，以帮助寻找病因。影像学检查首选高分辨率磁共振检查，怀疑伴钙化的病变可加用CT扫描，药物难治性癫痫患者首次到专业癫痫机构就诊或引起癫痫的病因可能是进展性疾病，可考虑重新接受有针对性高分辨率及特殊序列磁共振扫描。除非怀疑有肿瘤等病因，强化扫描不应作为常规选项。

部分性药物难治性癫痫患者，在磁共振扫描上不能发现病灶，需依靠弥散张量成像（DTI）、脑磁图（MEG）、正电子发射型计算机断层显像（PET）、磁共振功能成像（fMRI）等方法帮助定位致痫灶。

药物难治性癫痫在诊断时首先强调“正规”应用，正规应用药物是指选药正确，并应用足够的剂量和足够长的时间。诊断时强调应用“两种”药物后即可诊断药物难治，在药物治疗后多长时间没有发作可以认定为该药物有效，尚存在争议。一般认为使用该ASMs治疗方案前最长无发作时长的三倍或12个月无发作(取时间更长的一项作为标准)，可认为该药治疗后发作完全控制。

另外，药物难治性癫痫的发作对患者心理、工作、家庭、儿童智力和运动发育等有较大影响，诊断时应综合评估考虑。

4、难治性癫痫的治疗和长期管理

在针对患者进行药物难治性癫痫治疗方案的选择时，临床医生应根据诊断、病因、预后、各种治疗方法的疗效、治疗风险、花费和家属的治疗意愿等进行综合评价，权衡利弊和风险收益比，决定治疗措施。

当应用一些治疗方法后治疗效果仍不佳者，应在综合性癫痫中心根据病情再次检查评估、考虑是否可再次选择药物难治性癫痫治疗措施中的其他方法。因此，药物难治性癫痫患者应处于评估-治疗-随访-再次评估-再次治疗-随访的动态治疗和管理中，并应尽早取得家属的知情和配合。诊疗流程可以参考下表。

图1.药物难治性癫痫的诊疗流程

目前药物难治性癫痫采取的主要治疗措施包括以下几类：

（1）切除性手术和脑叶(半球)离断术

对于有明确致痫灶且致痫灶位于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者，应尽早考虑切除性手术和脑叶(半球)离断术。对于影像学没有结构性改变的部分性药物难治性癫痫患者，如果通过高分辨率磁共振成像、功能性影像或颅内埋藏电极等手段能够定位致痫灶，也可考虑手术治疗。家属暂时不能够接受切除性手术治疗的患者，也应积极进行长程视频脑电监测和影像学检查，或到综合性癫痫中心进行评估，客观评价手术风险和治疗效果，为今后进一步治疗提供依据。

（2）其他开颅手术

包括胼胝体切开，软膜下横切等手术，通过阻断癫痫样放电的传导，达到减少发作频率和减轻发作程度的目的。对于儿童的“跌倒发作”(包括强直、肌阵挛、失张力等发作形式)和严重影响患儿生长和智力发育的频繁的全面性发作(灾难性癫痫)，可应用全段胼胝体切开治疗，可减少发作并减轻患儿因频繁发作导致的运动、语言、智力发育迟缓。如果患儿存在非功能区的局灶性病变，应一并切除，可提高治疗效果。

（3）生酮饮食

适用于儿童各年龄段发作频繁的癫痫综合征，主要不良反应包括便秘、酮症酸中毒、高脂血症、肾结石等，需要在医师和营养师共同指导下应用此疗法。

（4）神经调控

包括迷走神经电刺激(VNS)、脑深部电刺激(DBS)、脑皮质电刺激、经颅磁刺激、反馈式神经电刺激等。目前报道治疗效果为可使50%~60%的患者发作减少50%。这些手段的治疗目的为减少发作，改善生活质量，但目前价格昂贵，因此实施前要慎重评价患者的风险与收益比。

（5）进一步抗癫痫发作药治疗

包括应用新型抗癫痫发作药和尝试多药联合应用。近年来，新的抗癫痫发作药不断出现，有一些和传统抗癫痫发作药机制完全不同的药物投入市场，为难治性癫痫患者再次尝试药物治疗提供了可能。另外，手术、饮食疗法、神经调控等治疗失败的患者也应该再次尝试药物治疗的可能性。

（6）类固醇皮质激素治疗

目前主要用于部分儿童药物难治性癫痫，如婴儿痉挛症、Landau-Kleffner综合征等。

（7）其他治疗方式

包括静脉用免疫球蛋白、精准治疗等。

参考文献：

[1]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南:癫痫病分册(2023修订版).人民卫生出版社.2023.2

[2]中国抗癫痫协会神经调控专业委员会,中国医师协会神经调控专业委员会,中华医学会神经外科分会神经生理学组.迷走神经刺激治疗药物难治性癫痫的中国专家共识[J].癫痫杂志,2021,7(3):191-196.DOI:10.7507/2096-0247.20210031.

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