山东省妇幼保健院（集团）妇女健康云讲堂

编者按：绝经综合征（旧称更年期综合征）是女性绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状，病情复杂，发病率高。严重时不仅影响绝经前后妇女的生活质量，还严重影响了部分患者的心理健康。绝经激素治疗（MHT）的主要目的在于缓解近期临床症状，并能早期发现、有效预防骨质疏松症、动脉硬化等老年性疾病。MHT包括单独使用雌激素或联合使用雌、孕激素，已被认为是针对以潮热盗汗为主的血管舒缩症状最有效的治疗方法。但MHT也有风险，比如乳腺癌。山东省妇幼保健院副主任医师肖艳结合病例解析了合并乳腺疾病、乳腺癌家族史的绝经综合征的MHT临床应用相关问题。

一、病例分享

患者xx，女，48岁，因月经周期延长1年，伴潮热、烦躁、郁闷半年，于2022年2月来我院就诊。

病史

现病史：患者1年前出现月经周期延长，周期由平时的28天廷长到40~60天不等，经期3~5天，经量较前减少，半年前出现潮热、郁闷，自诉烦躁易怒、乏力、失眠，于2022年2月就诊。

月经史：13岁月经初潮，4~5/26~28天，经量中等，无痛经。

LMP：2022-1-28，PMP：2021-12-15。

婚育史：26岁结婚，G2P1，顺产1子。

既往史：超声诊断“乳腺增生、乳腺结节”多年，余无特殊。

家族史：母亲52岁患乳腺癌，病逝。

查体

体格检查：身高160cm，体重60kg，血压120/70mmHg。

妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，分泌物少许，宫颈光滑，子宫大小正常，无压痛，质中、活动可，双侧附件区未触及明显异常。

辅助检查

女性激素六项：FSH：83IU/L，LH：35IU/L，E2：15pg/ml，PRL：10.63ng/ml，T：0.28mg/ml，P：0.12ng/ml。

肝功、肾功、血糖、血脂、血常规及凝血功能：正常

经阴道B超检查：子宫大小正常，内膜6mm，双侧附件未见明显异常。

乳腺彩超提示：双侧乳腺结节，BIRADS3级。

乳腺钼靶提示：双侧乳腺结节，BIRADS2级。

骨密度检测提示：骨量减少。

Kupperman评分：24分。

门诊诊断

1、围绝经期；2、绝经综合征；3、乳腺结节。

诊治经过

考虑患者绝经症状严重，合并情绪低落，与患者沟通有MHT适应证及家族乳腺癌的相对禁忌证，告知MHT的风险利弊，建议严密观察下给予天然雌孕激素或替勃龙治疗，但患者顾虑母亲乳腺癌病史，担心MHT对乳腺风险，乳腺科医师会诊也不建议MHT，患者拒绝用MHT，给予黑升麻提取物及中成药治疗二周后复诊，潮热、出汗症状明显改善。

二、病例思考

1、该疾病的特点和治疗思路

该病例有以下特点：48岁女性，月经周期延长，周期变化大于7天，因月经周期改变及潮热、烦躁、郁闷症状就诊。既往“乳腺增生、乳腺结节”多年；母亲52岁“乳腺癌”病逝；查血FSH为83IU/L，LH为35IU/L，E2为15pg/ml。双侧乳腺B超提示BIRADSⅢ类；乳腺钼靶提示双侧乳腺BIRADSⅡ类；骨密度检测提示骨量减少；Kupperman评分24分。患者绝经症状严重影响工作和生活，首先考虑有激素补充治疗的适应证。但该患者患有“乳腺增生、乳腺结节”多年，母亲52岁患乳腺癌病逝。这是我们评估如何选用MHT的关键因素，一定要充分评估MHT的利弊风险，与患者良好沟通后严密观察随访下方可选用MHT。

2、有乳腺癌家族史患者是否可以用MHT？如何把握MHT的安全性？

乳腺癌家族史是MHT的相对禁忌证，不是绝对禁忌证，要全面评估MHT对患者的利弊及风险。在遗传因素中，母亲在绝经前曾患乳腺癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为一般妇女的9倍；姐妹当中有患乳腺癌的女性，自身患乳腺癌的危险性为一般妇女的3倍。

需要注意的是，乳腺癌并不是直接遗传，而是一种“癌症素质”的遗传，乳腺癌患者的亲属并非一定患有乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。有一级亲属患乳腺癌的妇女，其患乳腺癌的风险增加2~3倍；如果一级亲属乳腺癌发生在45岁以前，则其乳腺癌的患病风险进一步增加；12岁以前初潮或50岁以后绝经的女性患者乳腺癌的风险轻度增加；未生育或35岁以后生育第一个孩子的女性乳腺癌风险增加40%。

近年来，激素补充疗法（MHT）与乳腺癌的关系已成为研究的热点，关于这方面的研究结果报道不一，有研究结果表明，如果妇女经过5年以上的雌孕激素联合治疗，乳腺癌风险将会增加，导致乳腺癌的主要危险因素是激素补充疗法（MHT）中的孕激素成分而不是雌激素。

一些研究显示炔诺酮或左块诺酮衍生的结合孕激素较孕激素衍生的结合孕激素有较高的乳腺癌风险。单纯雌二醇在低浓度下加用炔诺酮可激发乳腺癌细胞明显的增殖反应，而天然孕酮则无激发反应。

有研究显示，醋酸炔诺酮与醋酸甲羟孕酮，在使用超过5年后，潜在乳腺癌风险增加，这些孕激素在乳腺癌患者发病中起正调节作用。对于有乳腺癌家族史的患者，研究显示，初潮年龄每增加2岁，乳腺癌发生率减少10%，闭经年龄每增加1年，乳腺癌发生率相应增加约3%。这些研究显示初潮年龄越早、闭经年龄越晚者，乳腺癌的患病率越高，提示月经时间越长，乳腺癌的发病率越高。

因此，考虑到乳腺癌的风险因素，在进行激素治疗（MHT）时，对孕激素的选择很重要。相比某些孕激素，黄体酮天然的孕激素在乳腺癌发病机制中保持中立作用。

目前高级别证据认为，雌孕激素联合治疗可能增加乳腺癌的风险，且患者年龄越大、治疗时间越长，患乳腺癌的风险就越大。单纯雌激素疗法不增加乳腺癌风险，虽然联合治疗可能增加乳腺癌风险，但致命性乳腺癌的发病风险并不增加。因此，临床上应根据患者的具体情况，综合考虑患者的需求、年龄、绝经年限、绝经症状程度、重要脏器包括乳腺、骨质疏松及心血管等情况，综合考虑评估分析，对于有适应证且无禁忌证的患者要使用最低的有效剂量，尽量减少对乳腺的影响，选择对乳腺影响小的天然孕激素。

2013年关于绝经后激素治疗的推荐建议使用天然孕激素如黄体酮、微粒化黄体酮、地屈孕酮等，并定期进行个体化的评估，使围绝经期和绝经后女性最大程度地得到MHT的益处。

综上，该例患者有家族遗传性乳腺癌风险，需权衡利弊风险后选用。

三、中国绝经管理与绝经激素治疗指南（2023）图片

（一）MHT的适应证、禁忌证及慎用情况

1、MHT的适应证

要点：MHT是医疗措施，只在有适应证时才考虑应用。

（1）绝经相关症状

月经紊乱，VMS（潮热、出汗），睡眠障碍（入睡困难、多梦易醒、夜间觉醒、缺乏深睡眠），疲乏无力，情绪障碍（易激动、烦躁、焦虑、紧张、情绪低落、常感孤独、敏感多疑）（Ⅰ类），躯体症状（胸闷、气短、心悸、肌肉关节痛、咽部异物感、皮肤异常感觉等）（2A类），但需排除器质性疾病后再考虑与绝经相关，必要时可请相关专科会诊。

（2）GSM相关症状（1类）

GSM包括与绝经雌激素缺乏相关的生殖道及泌尿系统的症状及体征，生殖系统症状包括生殖道干燥、烧灼、刺激以及阴道缺乏润滑导致的性问题和疼痛；泌尿系统症状包括尿急、尿频、尿痛和反复泌尿系统感染。

（3）存在骨质疏松高危因素，低骨量，绝经后骨质疏松症及有骨折风险（1类）

高危因素包括：绝经尤其是早绝经，早发性卵巢功能不全（POI），脆性骨折（即非暴力或轻微外力后骨折）家族史，维生素D及钙等营养摄入不足，低体重【体重指数（BMI）＜18.5kg/m2】，缺乏运动、吸烟、过度饮酒等不良生活习惯，一些影响骨代谢的慢性疾病及长期服用糖皮质激素等药物。

（4）过早的低雌激素状态（新增）

如POI、下丘脑垂体性闭经、手术绝经等。由于这类患者较正常绝经女性更早出现雌激素水平下降，其相关问题如骨质疏松症、心血管疾病、泌尿生殖道萎缩症状及认知功能减退的风险更大。因此，经评估后如无禁忌证应尽早开始激素补充治疗（HRT），并需要给予相对于MHT标准剂量较高的雌激素（2A类）。

2、MHT的禁忌证

要点：评估存在MHT禁忌证者，不建议全身应用MHT。

（1）己知或可疑妊娠：围绝经期女性，月经紊乱时应注意排除妊娠相关问题如宫内妊娠、异位妊娠、滋养细胞疾病等。

（2）原因不明的阴道流血：阴道流血病因包括肿瘤性、炎症、医源性、创伤性和卵巢功能失调等，在给予性激素治疗围绝经期月经失调前应仔细鉴别。

（3）己知或可疑患有乳腺癌。

（4）己知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤。

（5）最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。

（6）严重肝肾功能不全。对于肝肾功能异常的患者，应用MHT时推荐经皮途径；若重复测定肝肾功能高于正常值的2~3倍，建议先行内科诊疗。

3、MHT的慎用情况

要点：有MHT慎用情况的女性，应权衡利弊选择个体化的MHT方案，并加强监测和随访，力争获益大于风险。

（1）子宫肌瘤

雌激素口服比经皮途径更安全，替勃龙比雌孕激素连续联合方案更安全（2A类）。

（2）子宫内膜异位症及子宫腺肌病

建议子宫内膜异位症的绝经后期女性首选雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗，且MHT过程中应密切随访，手术切除子宫的子宫内膜异位症女性开始MHT至少应用雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗2年（1类）。子宫腺肌病患者MHT是否加重病情或者增加恶变风险目前尚无相关证据，建议首选连续联合方案或替勃龙治疗。

（3）子宫内膜增生病史

子宫内膜增生不伴非典型性的患者在内膜转化后，应用MHT时需足量足疗程加用孕激素，首选雌孕激素连续联合方案，并按子宫内膜增生指南进行内膜监测随访。子宫内膜不典型增生者，无生育要求建议先行子宫全切除+双侧输卵管切除术，术后可进行MHT，无明确证据表明此类无子宫患者进行MHT时需加用孕激素（2A类）。

（4）血栓形成倾向

所有围绝经期和绝经后期女性开始MHT前均需对血栓形成的危险因素、血栓栓塞病史及家族史进行详细了解和评价，有阳性病史者建议专科就诊咨询。亚洲女性的静脉血栓风险相对较低。有血栓形成危险因素者采用经皮雌激素时血栓风险显著低于口服雌激素（1类）。

（5）胆石症

MHT可能促进胆囊结石形成，增加胆囊手术的概率，经皮雌激素和局部雌激素治疗，可避免药物的肝脏首过效应，对胆石症的影响相对较小，可能具有较高的安全性（1类）。

（6）免疫系统疾病

系统性红斑狼疮（SLE）：对于病情稳定或处于静止期的SLE患者，可在严密观察下行MHT，推荐首选经皮雌激素，以降低血栓风险。

类风湿性关节炎（RA）：尚未见MHT导致RA病情加重的文献报道，在治疗RA相关的骨质丢失时，可以使用MHT（1类）。

（7）乳腺良性疾病及乳腺癌家族史

乳腺良性疾病不是MHT的禁忌证，MHT不增加乳腺良性疾病恶变为乳腺癌的风险（2B类）。

MHT不会进一步增加有乳腺癌家族史女性的乳腺癌风险（2A类）。

（8）癫痫、偏头痛、哮喘

·MHT剂量的增加可导致癫痫发作的频率上升（2A类），缺乏MHT的直接证据。

·偏头痛原因很多，当治疗效果欠佳时，应警惕血栓。

·血雌激素水平的波动与偏头痛的发作密切相关，连续联合方案对偏头痛的发作影响最小（1类）。

·MHT可能增加哮喘的发作频率（1类）。

（9）血卟啉症、耳硬化症

·经皮雌激素通常不会引起血卟啉症发作（2A类）。在血卟啉症稳定期，可考虑放置左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）后加雌激素治疗。

·耳硬化症如需MHT，建议用药时加强随访，如无耳硬化症加重，可继续用药。人工镫骨置换术后MHT不增加复发风险。

（10）现患脑膜瘤

脑膜瘤与雌激素无关。现患脑膜瘤患者禁用孕激素。

（二）MHT的长期获益与风险——乳腺癌

我国女性乳腺癌发病的中位年龄为48~50岁，恰好是绝经管理的目标人群：无论是否进行MHT，均需充分重视中年女性乳腺健康，尤其是乳腺癌筛查（2A类）。

MHT与乳腺癌的关系复杂，具体的方案、药物、用药持续时间以及患者的本身特征均可能产生影响。单独应用结合雌激素不额外增加乳腺癌风险，但尚不明确不同雌激素对乳腺癌风险是否存在差异（1类）。多数研究证明，雌、孕激素联合应用轻度增加乳腺癌风险（属于罕见级別，＜1/1000），增加的风险略高于每天1杯葡萄酒但低于每天2杯葡萄酒，与肥胖和活动少的风险相当（1类）。

乳腺癌风险与孕激素种类有关，含天然孕激素或地屈孕酮的MHT方案相关的乳腺癌风险较含其他合成孕激素的方案低（1类）。乳腺癌风险还与MHT的使用时限有关，随着MHT时间延长，应用合成孕激素的MHT所致乳腺癌风险有所增加，但长期MHT的数据仍较少（1类）。

大部分的研究证据证明，对于绝经后无个人恶性肿瘤史的BRCA1基因阳性女性，MHT不会增加其患有乳腺癌的风险（2A类），然而针对绝经后BRCA2基因阳性女性的数据较为缺乏。

乳腺癌仍应被视为全身应用MHT的禁忌证（2A类）。对于其潮热、出汗等全身症状，首选非激素治疗；有GSM，首选阴道润滑剂和保湿剂，如不能缓解，建议选择阴道局部应用普罗雌烯胶丸或乳膏（2A类）。

要点：中年女性为乳腺癌高发年龄段，应加强乳腺癌筛查。MHT与乳腺癌的关系复杂。单独应用雌激素基本不额外增加乳腺癌风险，雌、孕激素联合应用轻度增加乳腺癌风险（属于罕见级别），低于不良生活方式造成的乳腺癌风险。乳腺癌风险与MHT中的孕激素种类有关，应用合成孕激素的风险有所增加。乳腺癌风险还与MHT使用时限有关。己知或怀疑乳腺癌，通常不建议全身应用MHT；有GSM的乳腺癌患者首选阴道润滑剂和保湿剂。

四、小结

MHT对于改善绝经相关症状是最有效的方法，但是要把握好MHT的相对禁忌证，全面权衡MHT的利与弊，让患者获益最大化。绝经后妇女使用MHT达5年以上，乳腺癌风险略有增加。乳腺癌的风险主要与孕激素而非雌激素相关。不同孕激素对乳腺癌的影响不同，与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素联合用药治疗4年（甚至长达8年）后不增加基至降低乳腺癌的风险。

总之，目前较为一致的看法是：激素治疗连续使用小于5年不增加患乳腺癌的风险，在使用激素治疗期间及停用激素治疗5年内，应根据情况每1~4月检查一次乳腺，必要时使用乳腺超声、乳腺钼靶辅助检查乳腺。可疑乳腺癌则应停药，积极进行有关乳腺癌的进一步检查，如有适应证，可以在密切的随访下使用激素治疗。具有单个高危因素不是激素治疗（MHT）的禁忌证，但如果有多个高危因素时可能影响较大，需个体化处理。

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