领君之舟|产科常见疾病规范化诊治专题课程

“领君之舟|产科常见疾病规范化诊治专题课程”专题第三期第一个环节，张梅老师进行了“产科抗磷脂综合征”相关授课。本次授课从以下几个方面进行：

一、产科APS(OAPS)的定义

抗磷脂综合征（APS）：是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（aPLs）阳性的一组症候群。

产科抗磷脂综合征（OAPS）：在抗磷脂抗体（aPLS）持续性阳性情况下，以病理妊娠为主要临床特征，伴或不伴血栓形成者。

二、诊断标准及分类

（一）APS的诊断标准

必须同时具备至少1项临床标准（血管性血栓、病理妊娠）和至少1项实验室标准（血浆中狼疮抗凝物、血清中抗心磷脂抗体、血清中抗β2糖蛋白Ⅰ抗体）。实验室标准中，以血浆中狼疮抗凝物的临床意义最大。如果患者出现血浆中狼疮抗凝物持续阳性，那么该患者为高风险的抗磷脂综合征。

1、临床标准

（1）血管性血栓

任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件，且血栓事件必须有影像学或组织学证实。组织病理学如有血栓形成，且血栓部位的血管壁无血管炎表现。

（2）病理妊娠

①在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常。

②在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒发现舒张末期血流缺失、羊水过少、生长受限）所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产。

③连续3次或3次以上孕10周以前发生不能解释的自发性流产，必须排除遗传、解剖结构、内分泌等因素异常。

2、实验室标准

（1）血浆中狼疮抗凝物（LA）：2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周。

（2）血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（aCL）：采用酶联免疫吸附法（ELISA），IgG型aCL＞40GPL，IgM型aCL＞40MPL，或滴度＞第99百分位数；至少间隔12周发现2次。

（3）血清中的中高滴度lgG/lgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗体：用ELISA法检测，滴度＞第99百分位数，至少间隔12周发现2次。

（二）OAPS的分类

1、典型OAPS：至少具有1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APS。

2、非典型OAPS（NOAPS）：部分OAPS仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准。分类：①具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查（2次aPLs阳性，但检测时间间隔小于12周；IgG/IgM型aCL和/anti-β2GPIAb为20-39GPL/MPL，或滴度为第95%~99g%百分位数）。②不典型的临床表现（连续2次不明原因流产；3次及以上非连续不明原因流产；晚发型子痫前期；胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产）与实验室标准。

三、产科APS(OAPS)妊娠期检测

OAPS患者妊娠的监测要强调个体化。

1、实验室检查

（1）检测血小板、血清肌酐、ALT、AST、TSH等，与其他妊娠期并发症/合并症鉴别，血小板减少应被视为预后不良危险因素；

（2）抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体筛查：这两个抗体对胎儿心脏传导系统有一定影响，临床应重视；

（3）aPLs的监测：妊娠期会适度降低，与结局相关性不确定。

2、胎儿检测

（1）早孕期超声核准孕周；

（2）孕晚期开始每3-4周超声评估胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。

3、抗磷脂抗体风险分级

抗磷脂抗体风险分级有利于临床用药管理，具体见下表。

四、产科APS(OAPS)治疗

（一）OAPS妊娠前治疗

对于计划妊娠的OAPS患者，建议整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林（LDA）50~100mg。对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~400mg/d。

（二）OAPS妊娠期治疗

1、对于OAPS患者，整个妊娠期在继续应用LDA基础上，加用低分子肝素（LMWH），剂量和使用时间应个体化处理：

（1）低风险的aPLs谱，预防剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；

（2）中风险的aPLs谱，预防或中等剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；

（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治疗剂量LMWH在整个妊娠期维持应用；

（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS患者，在风湿免疫科治疗的基础上，根据患者风险，预防或治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用。

2、对于常规治疗失败的OAPS（又称难治性OAPS），目前尚缺乏高级别循证医学证据的二线治疗方案：

（1）最常见治疗方案是LWMH增加到治疗量；

（2）在妊娠前开始使用LDA和羟氯喹的基础上，妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松（孕早期≤10mg/d）或同等剂量的其他糖皮质激素。

（3）静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试。

3、对于既往无血栓史、无症状、aPLs阳性的孕妇，发生不良妊娠结局的风险是不确定的，是否需要针对性干预尚有争议，但推荐整个妊娠期应给予LDA治疗。

4、对于NOAPS，建议根据个体化风险（如aPLs谐、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失、或血栓形成等），单独使用LDA或联合使用LWMH。

5、治疗药物

（1）LDA：其作用机制为抑制炎症因子生成和加速灭活，稳定溶酶体膜；抑制血小板聚集和血小板环氧化酶，减少前列腺素的生成，用量：每日50~100mg。

（2）LMWH：除具有抗血栓作用外，还具有广泛的抗炎和免疫调节特性。给药的起始时间可能是治疗有效性的决定性因素，应该在确定妊娠后尽早开始给药。

（3）羟氯喹：具有抗炎、免疫调节和抗血小板等特性，可降低LA活性以及aPLs抗体效应。每日口服200~400mg，对于难治性OAPS可孕前开始使用。

（4）糖皮质激素：抑制补体途径并控制炎症，早孕期可使用小剂量泼尼松或泼尼松龙，每日5~10mg，可用于难治性OAPS，但不作为一线用药。

6、停药时机

（1）LMWH预防剂量至少停药12h、中等或治疗剂量停药24h可保障分娩及麻醉安全。

（2）对于无血栓病史的女性，孕36周后可停用LDA。

（3）既往有严重动脉血栓并发症（如脑卒中或心肌梗死）病史的女性，不建议在分娩期停药。

（4）关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，手术前至少12h停用LMWH，穿刺后6~12h后再使用LMWH，减少出血风险。

7、终止妊娠时机

OAPS并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐孕38周~39周计划分娩。如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，可根据产科指征处理。

（三）产褥期

1、对于OAPS的女性，分娩后使用预防剂量LMWH至少6周，以预防血栓形成。

2.既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH至少6~12周，妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。

3.对于单纯aPLs阳性和NOAPS，根据其他血栓高风险因素，采用个体化预防剂量LMWH或其他预防血栓措施。

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