“大有镜界”-山东大学第二医院妇科内镜巡回沙龙（第十四期）

山东大学第二医院李跃医生，围绕着“宫颈原位腺癌诊治与管理”进行了详细的讲解。

一、对于疑似AIS的病例，应如何进行临床评估和诊断？

（一）第一步

1、TCT——敏感度低

腺上皮病变的病变部位较深，TCT的毛刷可能取不到病变细胞，容易出现漏诊的情况。腺上皮病变病变细胞的不典型性，依赖于细胞病理学医师的阅片水平。而细胞学更易发现共存的鳞状上皮异常，约50%~60%的AIS与鳞状上皮内病变相并存。临床还发现，任何程度的细胞异型性均可能发生AIS，比如ASCUS、LSIL。经细胞学诊断子宫颈AIS的灵敏度为50%～69%，准确性为50%，假阴性率高达3.8%~11.7%。所以，单一通过细胞学检查结果容易导致宫颈AIS的漏诊。

在TCT中，需要特别重视的提示腺上皮病变的结果：①非典型腺细胞，不能明确意义（AGC-NOS）；②非典型腺细胞，倾向瘤变（AGC-FN）；③子宫颈管原位腺癌（AIS）；④腺癌（AC）。同时也需要重视提示高级别病变的信号，比如HSIL、ASC-H等。

2、HPV——更高的敏感度

与TCT相比，HPV有更高的敏感度。持续性HPV感染，尤其是HPV16、18型，是宫颈原位腺癌和浸润性腺癌的主要危险因素。93.9%的宫颈AIS呈HPV阳性表达，其中高危型HPV感染率为80.4%。需要注意的是，有一小部分宫颈腺上皮病变是HPV阴性的，所以注重TCT、HPV的同时，还要重视妇科查体的重要性。

鉴于78%的宫颈AIS或ECA呈HPV和TCT双阳的结果，所以推荐TCT＋HPV的联合筛查，进一步提高宫颈腺上皮病变筛查的敏感性。

宫颈腺癌中检出率比较高的HPV型别为16、18、52、31、45。虽然在高级别上皮内瘤变（≥CIN2、AIS）中，HPV16感染约占46%~58%，HPV18感染只有8%，但在宫颈原位腺癌中，HPV18感染约占50%，高于HPV16（39%）。在宫颈浸润性癌中（包括鳞癌及腺癌），HPV18感染也约占50%。因此，要特别重视HPV18型阳性。在2020SGO指南中指出，当HPV18阳性时，无论阴道镜检查结果如何，宫颈管取样是可以接受的（CⅢ）。

（二）第二步——阴道镜检查

根据2019ASCCP基于风险管理共识指南，建议对异常TCT、HPV结果进行阴道镜评估，阴道镜检查应使用ASCCP阴道镜检查标准（BⅡ）。

1、AIS阴道镜检查的困难和挑战

目前并无某一种阴道镜表现是腺上皮病变的典型特征。其阴道镜图像改变不典型，常见的异常类似于不成熟化生的表现，比如柱状上皮区域的厚白上皮并不常见，所以常被漏诊。而且鳞状上皮病变的阴道镜分级标准也不适用于腺上皮病变。同时该病病变具有隐匿性，因病变主要位于宫颈管内，在阴道镜下不易暴露。阴道镜下更容易发现合并的鳞状上皮内病变。此外，由于病变不典型，阴道镜医师缺乏经验，也会导致腺上皮病变的漏诊。

2、指南建议

在2020SGO指南中有一个的表格（如上图），对不同的TCT、HPV结果、阴道镜下的表现，给出了对应的处理意见，比如多点活检、定点活检、颈管搔刮等。其中特别需要指出的是HPV18阳性的处理以及非典型腺细胞的处理。对于所有腺细胞异常＋任意HPV结果，均需行阴道镜检查，同时做宫颈管内取样。如有异常子宫出血、可疑子宫内膜病变，需同时行子宫内膜取样。

3、ECC

阴道镜下活检联合ECC，比单一阴道镜活检诊断子宫颈AIS的敏感度要高，由69%提高到85%。常用的宫颈管内取样方法，包括宫颈管搔刮（ECC）和宫颈管细胞刷（ECB）。ECC是用一个小号刮匙进行颈管搔刮，有时可能会因取材不足而出现漏诊，所以在临床工作中我们要尽量想办法取得一个比较全面、有效的颈管搔刮。ECB是用一个颈管内毛刷刷取颈管内的脱落细胞，送检的细胞病理学检查。在2021年中国专家共识中提到ECB有更高的敏感度，但在国内尚没有普及。

（三）第三步

1、组织学AIS或可疑AIS的处理

阴道镜下宫颈AIS缺乏特异性改变、病变常位于宫颈管内，呈多中心或跳跃性改变，往往难以准确取材。结合阴道镜与细胞学检查，诊断宫颈AIS的敏感度仅为60%左右，约70%的患者阴道镜检查不满意。同时，宫颈AIS也常易与ECA混淆，约40%宫颈活检诊断为AIS的患者伴有浸润癌。因而，宫颈AIS的最终诊断还需依赖于诊断性锥切的结果。

2、考虑腺上皮病变行诊断性锥切术的指征：

（1）宫颈活检诊断为AIS；

（2）宫颈活检取样阴性，但细胞学为AIS或者AGC-FN；

（3）多次细胞学检查为AGC，但活检结果为阴性；

（4）ECC提示AGC但活检结果呈阴性。

即使活检诊断为AIS，仍需先行诊断性宫颈锥切术，旨在子宫切除前排除浸润性腺癌。

二、应该如何进行诊断性宫颈锥切术？

1、诊断性宫颈锥切要求

因为宫颈腺上皮病变深居宫颈管内、呈跳跃性散在分布的特点，对其宫颈锥切提出了一些特定的要求，中心原则即：要求一次切出足够深度和宽度的完整标本，保证标本切缘病理的可分析性，具体如下：

（1）锥切深度至少为10mm以上，无生育要求的患者可达18-20mm，绝经后女性因为转化区进一步内移，可达20-25mm。

（2）分层切除是不可取的，比如LEEP的牛仔帽式切除是不可取的。

（3）可采用CKC或者LEEP，切缘可评估。

（4）推荐有经验的医师进行手术。

（5）建议锥切完成后，对剩余宫颈进行颈管内取样，行ECC或ECB，进一步评估切缘情况。

（6）第一次锥切切缘阳性时，仍建议进行第二次锥切，以获得阴性切缘，进一步排除浸润性腺癌。

2、CKCvsLEEP?

既往的指南更倾向于CKC，因为LEEP对切缘的烧灼可能会影响标本的取材及切缘的病理诊断，但相关数据显示，虽然LEEP阳性切缘率高于CKC（44%vs29%），但二者所切除子宫颈锥体的体积、术后病变残留（LEEP9.1%vsCKC11%）与复发风险（LEEP7.0%vsCKC5.6%）无显著差异。而且，锥切术后患者的产科结局，如早产、胎膜早破与低出生体重儿发生率，LEEP明显低于CKC。

所以，2019ASCCP指南以及2020SGO指南均指出：允许使用任何方式进行诊断性切除，但必须保证切除标本连续完整性，并且切缘可供病理分析。

3、诊断性锥切——个体化治疗

锥切标本的大小与深度需综合患者年龄、生育意愿、阴道镜结果、宫颈大小与形状、转化区位置，制订个体化临床决策。锥切深度不足与手术切缘阳性、病变残留相关。具有生育要求者，锥切过深会影响宫颈机能。可在术前超声评估宫颈管长度，协助制定手术方案。

4、锥切术后切缘的评估

宫颈AIS锥切术的基本要求是切缘阴性，进一步排除浸润性腺癌。手术应充分评估切缘状态，并建议行子宫颈管取样。锥切术后切缘状态是关乎病变残留、复发以及进展的重要预测因素。有研究显示，当锥切内切缘与ECC均为阳性时，病变残留率高达92%，其中15%为ECA；两者结果均为阴性吋，病变残留率仅14%，ECA可能性极低。还有研究认为，切缘阴性时，AIS的复发风险仅为2.6%，切缘阳性时，复发风险达19%。

三、宫颈锥切术后病理切缘（－）与（＋）的病例，下一步如何管理？

四、有生育要求的原位腺癌患者应该如何选择和管理？

AIS年轻女性保留生育力的前提就是锥切术后切缘必须是阴性的，而且患者能够很好的遵从随访监测建议。

随访期间HPV阳性是与复发相关的唯一重要预测因子。目前保守治疗后的长期随访数据有限，有结果显示，保留生育治疗后AIS的复发风险约3%，也有报道显示高达12%。因此，在患者完成生育后仍建议行子宫切除术。但如若该患者密切监测HPV呈持续阴性状态，并能接受密切随访，也可以继续随访监测。随访期间发现HPV阳性，完成生育后首选子宫切除术。

多次锥切术后切缘仍为阳性的患者，不建议保留生育力。如患者仍强烈要求保留生育力，需充分知情同意、承担相关风险，或者根治性宫颈切除术也可作为一个选择。

五、宫颈原位腺癌（AIS）治疗后推荐如何随访监测？

无论是接受宫颈锥切术或者是子宫切除术的宫颈AIS患者，均强调术后严密随访。

术后推荐根据ASCCP风险管理共识指南持续随访至少25年。同时需要重视治疗后的HPV阳性。研究认为，HPV对疾病持续、复发或进展的敏感性为90%，而TCT的敏感性为60%。此外，子宫切除术后仍需密切随访，这是因为相关研究发现宫颈不典型增生病史女性，子宫切除术后发生阴道不典型增生的风险增加。

六、总结

1.推荐对适龄女性进行TCT＋HPV的联合筛查，提高宫颈腺上皮病变筛查的敏感性。

2.对宫颈AIS，推荐先行诊断性宫颈锥切术以排除浸润性腺癌，再行全子宫切除术；要求一次性完整切除，锥体深度至少为10mm，锥切的目标是达到阴性切缘；锥切术后，推荐对剩余宫颈进行宫颈管内取样。

3.子宫切除术是无生育要求宫颈AIS患者锥切术后的首选治疗方式。

4.年轻女性行AIS锥切术后保留生育力的前提是锥切术后切缘阴性，且能遵从随诊监测建议，在完成生育后仍建议行子宫切除术。

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