无微不至（第二季）|山东省立医院输卵管妊娠大家谈

【编者按】持续性异位妊娠（PEP）主要是指输卵管妊娠患者在行保守手术之后，残余滋养细胞有可能继续生长，再次发生出血，引起腹痛等，患者可出现HCG升高或者下降不满意。所有的保留全部或者部分输卵管的手术都称之为输卵管妊娠保守手术，包括输卵管造口术、输卵管切开术、输卵管伞端挤出术以及输卵管截断术+端端吻合等。关于PEP的发病率，不同的文献有不同报道，2019输卵管妊娠诊治的中国专家共识中指出，输卵管切开取胚术后发生率为3.9~11%。山东省立医院梁淑美主任结合文献和中国专家共识对PEP的临床表现、诊断标准、预防及治疗给予解析。

一、临床表现

持续性异位妊娠的临床表现没有一定的特异性，与异位妊娠症状相同：保守术后患者出现下腹部疼痛。如果输卵管没有破裂，表现为隐痛或者胀痛，因腹腔内有少量出血，可伴有肛门下坠感。如果输卵管破裂，可出现下腹部撕裂样疼痛。腹腔积血比较多时，会伴有恶心、呕吐等症状，或因血液刺激膈肌而出现肩胛区放射痛。此外，患者还可在术后出现不规则、少量的阴道流血症状。

二、诊断标准

持续性异位妊娠的诊断依据为保守术后患者的血清HCG升高或血清HCG下降的停滞。

一项关于输卵管妊娠腹腔镜输卵管造口术或输卵管切开术后持续性异位妊娠的预测因素的回顾性队列研究中，纳入了99名接受腹腔镜输卵管保守手术治疗异位妊娠的女性，其中70名患者采用造口术，29名患者采用输卵管切开术，术后PEP发生率为11%。研究结果显示：①在术后5~10天血清HCG是PEP的预测因子，当β-hCG水平下降≥93.1%时，PEP的发生率极低；②BMI也是PEP的预测因子，当BMI值比较低时，PEP的发生率比较高；③输卵管造口术组和输卵管切开术组的临床结果（围术期结局，PEP率，随后宫内妊娠率）比较显示没有显著差异；④保守术2年后，宫内妊娠率的增加是有限的，因此有生育需求的患者，若术后2年没有自然受孕，可选择辅助生殖技术助孕。

另一项关于腹腔镜输卵管造口术后围手术期HCG浓度确定持续性异位妊娠的回顾性队列研究中，纳入了854例腹腔镜输卵管造口术的患者，其中有60（7%）例出现PEP。患者在术后进行了两次或两次以上的HCG测量（两次检测的时间至少间隔48小时）。通过将第一次和第二次手术后HCG值之间的差值除以第一次手术后的HCG值（即（HCG1-HCG2）/HCG1）来计算最有临床意义的预测规则。当比率＞0.75时，能够排除PEP，阴性预测值为98%。当比率＜0.2时，识别出PEP的阳性预测值为88%。

还有一项关于输卵管妊娠腹腔镜输卵管造口术或输卵管切开术后持续异位妊娠预测因素的回顾性研究，是Poppe于2001年发表的，该研究报告了61例经输卵管造口术治疗的异位妊娠患者。其中，10名患者（16.4%）被诊断为PEP。研究发现，如果术后第3天的血清HCG比术前下降至少55%，则没有发现持续性异位妊娠的病例。

结合上述文献及国内专家共识，持续性异位妊娠的诊断标准为：保守术后血清HCG水平升高、术后1天下降＜50%，或术后12天未下降至术前值的10%以下，均可诊断。

三、高危因素

PEP的病因：目前尚无确切报道，大部分专家认为是输卵管妊娠时，多数滋养细胞限于输卵管腔面肌层的浅表层，少数可侵入管壁深肌层、浆膜层、甚至扩展输卵管外或血管内。后者保守性手术可能有残留滋养细胞，导致持续性的意外妊娠。

Jorgen等分析研究了206例PEP患者后指出，术前阴道超声评估异位妊娠囊的大小可预测持续性异位妊娠的发生率。异位妊娠囊直径在8mm以下的患者，术后残存滋养细胞的风险明显升高。据推测，在妊娠早期，侵蚀的滋养体细胞与输卵管种植部位之间缺少一个明确的分界面，因此，输卵管保守手术时，胚囊剥离困难，容易清除不全，导致持续性异位妊娠。

一项关于输卵管间质部妊娠术后持续性异位妊娠的相关因素及预测指标的研究，采用PSM分析法对两组（PEP组和非PEP组）患者基础数据、手术方式、术前/术后HCG比值，HCG降至正常的时间进行比较分析。结果显示，在PEP组中，病灶最大径线≤2.6cm的患者所占的比例高于对照组。PEP组患者术后24~48h的β-hCG/术前β-hCG比值高于对照组（52.9%：31.5%），PEP组患者β-hCG降至＜6U/L的时间大于对照组（52:24）。因此认为24~48hβ-hCG/术前β-hCG比值＞48.5%是预测PEP的参考指标。

一项对比不同手术方式发生PEP风险的研究中，共纳入了678例输卵管妊娠接受手术治疗的患者。经腹手术225例，142例经腹输卵管切除术患者中，有5例首先接受了输卵管造口术治疗后发PEP。经腹腔镜手术453例，在112例腹腔镜切除术输卵管患者中，有26例首次接受输卵管造口术治疗后发生PEP。研究显示，腹腔镜下输卵管造口术失败率与经腹手术有统计学显著差异（23.2%：3.5%），也就是说，腹腔镜下造口术较经腹手术更容易发生PEP。

在一项评估异位妊娠输卵管造口术失败的预测因素的研究中，有403名接受了保守手术治疗，包括334例腹腔镜输卵管造口术和69例经腹手术的患者，最终共有387名治疗成功，有16名患者出现PEP。通过评估术前HCG、病灶大小、位置、输卵管状况，研究发现：①当患者的病灶的大小为33.5mm或更大时，造口术失败率更高；②输卵管伞部和峡部异位妊娠造口术失败率较壶腹部妊娠更高；③输卵管妊娠破裂的患者行造口术失败率较未破裂高。因此研究认为，EP的大小为33.5mm或更大、以及伞部和峡部EP与失败率显著相关。

综上所述，导致PEP发生率增加的可能因素：异位妊娠病灶的体积、孕龄、着床位置、术前HCG水平、手术方式及技巧、原有异位妊娠史、存在盆腔粘连等。

四、预防

（一）理清概念

“保守手术是否能改善未来的妊娠结局？是否能增加术后自然妊娠？”

有研究报道，腹腔镜输卵管切开取胚术与单剂量（MTX）药物治疗相比，单剂量药物方案成功率低；输卵管切开取胚术与多次剂量方案相比，治疗成功率无显著性差异；保留输卵管手术与MTX治疗相比，两者间治疗后输卵管通畅率、重复异位妊娠和后续自然妊娠率均无差异。

（二）保守手术中PEP的预防

1、谨慎选择手术方式

2019年的输卵管妊娠诊治的中国专家共识推荐：①根据患者的临床表现、生育期望以及输卵管损伤程度来决定行输卵管切除术或输卵管切开取胚术（推荐等级B）。

②对于另一侧输卵管正常的输卵管妊娠患者，输卵管切开取胚术和输卵管切除术两组间后续自然妊娠率、重复异位妊娠率无统计学差异；持续性异位妊娠在输卵管切开取胚术后发生率更高；当输卵管损伤严重、手术部位有明显出血的情况下，输卵管切除术是首选手术方式。有生育要求的患者，如果对侧输卵管正常，也可以考虑行输卵管切除术（推荐等级B）。

③既往有异位妊娠史、一侧输卵管损伤、腹部手术史、盆腔炎性疾病史的患者，行输卵管切开取胚术，其术后自然妊娠率高于行输卵管切除术者（推荐等级B）。故对于另一侧输卵管有损伤的有生育要求的患者可考虑行输卵管切开取胚术。

2、注意手术操作技巧

保守性手术中胚胎挤压术易造成滋养细胞残留和出血，尽可能采用线形切开、胚胎清除术，切开范围足够大，应包括最大膨出部位（出血块及妊娠物），认真检查，冲洗近子宫端，因为此处才是滋养细胞侵入部位。此外，将加压素（在20ml盐水中稀释5IU）注入输卵管系膜，能够减少术中出血，增加保守手术成功率。

（三）MTX在预防PEP中的作用有一定争议

一项研究中，将线性输卵管造口术治疗未破裂异位妊娠的女性（n=129）随机分为预防组或对照组。预防组中，患者在术后24小时内接受单剂量甲氨蝶呤（1mg/kg）肌肉注射。对照组未使用任何治疗。在术后第七天开始测量HCG，然后每72小时测量一次，直到低于15mlU/mL。共有116名女性完成了术后随访：预防组54名，对照组62名。10名女性发生PEP，其中预防组1名（1.9%），对照组9名（14.5%）（P<0.05）。预防性使用甲氨蝶呤后发生PEP的相对风险为0.13（95%置信区间0.02，0.97）。

另研究发现，在线性输卵管切开术后，预防组中，22名患者术中接受单剂量的输卵管局部注入甲氨蝶呤1mg/kg；43名对照组仅行线性输卵管切开术。对照组有6名女性（14%）发生PEP，而预防组无一例发生（p＜0.05）。

当然也有不同意见，有研究发现，输卵管造口术后60例患者发生PEP，其中27例患者在术中使用MTX，33例患者未用，差异无统计学意义。因此研究认为，输卵管内MTX的使用与PEP的可能性之间没有关联。

总之，虽然目前对MTX的治疗作用存在争议，但大多数学者认为对术前检查HCG水平高或术中怀疑有滋养细胞组织残留者，输卵管妊娠保守性手术术中或治疗后24小时内预防性的单次MTX给药，可以减少PEP的发生，缩短随诊时间。

（四）PEP的监测

为监测PEP的发生，保守术后常规随访HCG，有助于及时发现PEP的存在，为早期治疗提供良机，为药物治疗提供可能。一般建议每周复查1~2次血清HCG，至正常非孕期水平。

五、治疗

对于PEP要采取个体化治疗方案，通过评价临床症状、HCG变化来选择具体的方法，包括手术、药物治疗和期待疗法。

1、期待疗法

主要适用于病情稳定，血清HCG水平较低（小于1500mIU/ml），且呈下降趋势。期待治疗必须向患者说明病情并征得患者的同意。

2、药物治疗

对输卵管妊娠保守性手术后血清HCG水平仍较高且有继续上升趋势者，目前主要采用甲氨蝶呤（MTX）药物治疗。在没有任何禁忌证的情况下，单次注射剂量为1mg/kg或50mg/m2的MTX是治疗异位妊娠的最佳风险收益比方案。

用药后每周随诊HCG两次，MTX单次治疗后的1~4天内部分患者的HCG有一过性升高的现象，药物治疗1周后可反应治疗的真实状况，下降不满意者，可再次给予相同剂量MTX肌内注射或手术治疗。

3、手术治疗

PEP手术治疗多用于患者出现腹痛或发生腹腔内出血且出血量较多者，或者药物治疗无效者，一般行腹腔镜探查，仍要求保留输卵管可在可疑残留滋养细胞组织部位局部注射MTX，如无输卵管保留的可能，则行患侧的输卵管切除术。

六、总结

PEP的临床表现与异位妊娠症状基本相同，无特异性。在输卵管保守手术的异位妊娠中预防性使用MTX可减少PEP的发生率，可术中局部注射，也可术后24h内肌注。注意PEP的治疗方案要个体化，可采取期待治疗，包括药物治疗及手术治疗等方式。

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