优生相豫|产前筛查与出生缺陷专题

编者按：唐氏综合征又称“21三体综合征”或“先天愚型”，是一种受各种因素影响的临床常见的染色体数目异常的疾病。患儿主要表现为智力缺陷、特殊面容和生长发育迟缓，其中智力缺陷是该病最突出和严重的表现，绝大多数患儿都有不同程度的智力发育障碍，随着年龄增长越发明显。由于该病目前尚无有效的治疗手段，因此以预防为主。本文中，郑州大学第一附属医院孔祥东教授对唐氏综合征的诊断、治疗及康复进行了详细的讲解。

一、唐氏综合征概述

1866年，英国医生Down第一次描述该病症，因而用该医生的名字将疾病命名为“唐氏综合征”。1959年，法国的儿科医生Lejeune证实该病是由于患者体细胞内比正常人多了一条21号染色体所致，因此又被称为21三体综合征。

唐氏综合征也被称为先天愚型，是伴随智力发育缺陷的最常见的染色体疾病，在活产新生儿中的发病率约为1/600-1/1000。

胎儿患唐氏综合征的风险与孕妇的年龄有关。孕妇年龄越大，胎儿患唐氏综合征的风险越高，当母亲年龄大于35岁时，其发病率会有明显的上升，目前尚无有效的治疗手段，可通过孕前和孕期检查进行预防。

唐氏综合征的患儿只有8-9岁的智商，并没有办法给社会带来生产力，目前很多国家都是通过预防的手段来进行防治，其中二级预防在唐氏综合征的预防中起到了至关重要的作用。

1、孕早期筛查时间和项目

2、孕中期筛查时间和项目

3、产前诊断

孕中期筛查出具有唐氏综合征高危风险的孕妇应通过绒毛膜穿剌、羊膜腔穿刺或无创DNA筛查来进一步确诊。

（1）无创DNA：通过采集孕妇外周血5ml，提取游离DNA，采用新一代高通量测序技术，结合生物信息分析，即可准确得出胎儿发生染色体非整倍体。

（2）羊水穿刺：通过羊水穿刺抽取羊水后，离心分离这些细胞，然后分析染色体。如果家人有明确的遗传性疾病，可以对该疾病的基因片段进行分析，从而判断是否有该遗传性疾病。孕12-16周是最佳检查时间。

咨询建议：应该由医学遗传学家与夫妻双方共同讨论唐氏综合征胎儿可能出现的妊娠结局，并且由夫妻二人决定是否继续妊娠。

二、唐氏综合征的诊断与鉴别

1、诊断

唐氏综合征的面容体征：面部扁平、短颈宽额、眼距宽、眼裂狭小、外眦上斜、内眦赘皮、鼻根低平、外耳小、耳郭呈低位或畸形、舌大外伸和流涎等。

唐氏综合征的其他体征：头围小、肌张力低、关节活动过度、四肢短小、手短宽而肥、小指短且内弯、第一、二趾间距宽、皮肤存在纹理异常，如通贯手、ATD角増大。

唐氏综合征的诊断金标准：核型分析。该病仅根据临床体征无法确诊，需通过核型分析进行诊断。样本来源：外周血。

2、鉴别诊断

先天性甲状腺功能低下是小儿常见的内分泌疾病，主要临床表现为体格和智力发育障碍，在出生后即有嗜睡、舌大而厚、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘等症状。但是先天性甲状腺功能低下患者没有唐氏综合征典型的特殊面容。可对患儿进行核型分析以及检测患儿血清中的促甲状腺素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）水平等以便鉴别诊断。

3、特殊类型：罗伯逊易位

有些患儿虽然体征明显，但是在染色体上并没有典型的3条21号染色体。这可能是出现了罗伯逊易位或不平衡易位。

诊断方法：荧光原位杂交（FISH）

唐氏综合征的主要症状实际上只与21q22.3这一微小片段的重复相关，只要21q22.3多出一个拷贝就可以导致唐氏综合征。如这种类型的患者无法用核型分析来进行确定时，可以选择21q22.3作为探针利用FISH技术进一步诊断。

三、唐氏综合征的康复治疗

由于目前该病尚无好的药物治疗方法，我们应对其进行康复治疗，包括父母的心理建设、父母的科普管理以及患儿的康复治疗等。

1、父母的心理建设

唐氏综合征患儿可以获得长期生存，需要家长、社会和患儿携手共同努力。父母的理解和陪伴在唐氏综合征患儿的康复过程中十分重要。医务工作者应对患儿父母进行唐氏综合征的科普，除了了解唐氏综合征，父母还需要长时间和孩子相处，陪伴；了解孩子的性格，喜好；观察孩子社交和发育的关键节点。

2、康复治疗—哺乳

受到肌张力减弱的影响，患儿往往出现吮吸无力。母乳喂养更有助于孩子的成长，需要时间和耐心，在此基础上，可以适当搭配配方奶粉。

3、康复治疗—睡眠

唐氏综合征患儿是睡觉”能手”。婴儿期每2~3小时需要叫醒患儿吃奶，确保患儿获得充足营养。1岁之后，婴儿患阻塞性呼吸暂停的风险会大大增加。其主要的原因是头颈部形状及结构的变化和肌肉张力的减弱。常表现为睡眠时打鼾、睡不安稳、呼吸时有时无。

睡眠差会导致患儿白天疲倦、暴躁以及破坏性行为，还和智力缺陷、视觉感知技巧下降、高血压及冠心病有关。治疗可以通过辅助睡眠设备，鼻腔、口腔或喉部手术来改善睡眠。

4、康复治疗—生长和发育

在6个月至3岁时以及青春期，生长障碍可能尤为明显。唐氏综合征的患儿还有患甲状腺疾病的风险，最常见的是甲状腺功能减退。建议在患儿刚出生、6个月、12个月的时候，进行甲状腺问题筛查，往后每年一次，因为甲状腺问题的风险随年龄增加。激素补充能够减少或消除不活跃的甲状腺的影响。

5、康复治疗—运动

唐氏综合征患儿会出现关节韧带的松驰，15%的患儿会因此发生脊柱的第一和第二块脊骨连接错位，即寰枢椎不稳，其表现和症状包括颈部疼痛、斜颈、行走方式改变、膀胱和肠道功能丧失、肌肉无力以及肌肉功能丧失。

应在患儿在3~5岁时用颈椎x线检查来筛查寰枢椎不稳问题，特别是计划让患儿参加体育活动时。

6、康复治疗—听力

近75%的唐氏儿患有不同程度听力缺陷，其主要原因是耳道积聚的液体和由耳道狭窄引发的耳部感染。听力损失会导致语言和交流技巧发育滞后，康复治疗中需要持续定期监测患儿的耳部健康和听力情况。

7、康复治疗—视力

约60%的唐氏儿患有眼部疾病，如眼神交叉（斜视）、快速不自觉的眼球运动（眼球震颤）或白内障。这些问题的治疗方法与其他孩童一样。近视、远视等视力问题也在唐氏儿身上常见。大约一半都需要在3~5岁时佩戴眼镜。

8、康复治疗—心脏疾病

先天性心脏缺损影响40%~50%的患儿。最常见的缺陷是心脏组织尚未发育完善，建议所有的患儿接受心脏功能评估，并尽量在1岁之内进行手术来修补缺损。

9、康复治疗—消化道疾病

5%～15%的患儿患有乳糜泻，对饮食中的麸质的过敏反应破坏了肠吸收功能。典行特征为添加固体食物后出现腹痛现象，治疗上可给予无麸质饮食。小部分患儿可患有先天性巨结肠，表现为出生后1-2天内没有排便，需通过手术进行治疗。

10、康复治疗—物理治疗

可以通过各种动作、按摩、理疗来锻炼面部的肌肉，如下颌、唇部、舌部。

11、康复治疗—语言康复

患儿在语音发音，语法使用，语义理解方面都滞后于正常儿童。但唐氏儿具有“手势优势”，Caselli等（1998）运用父母问卷比较了40名唐氏儿童和40名典型发展儿童在词汇理解和表达以及手势产生方面的差异。结果表明，在词汇理解能力相匹配的情況下，唐氏儿确实使用了更多的手势，尤其是当理解词汇超过100个时，差异尤为显著。

四、唐氏综合征的治疗

唐氏综合征患者细胞核中有47条，额外的21号染色体携带了超过250个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个细胞，导致患者出现智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响寿命的缺陷，同时也使患儿出现眼睛向上倾斜等特定面容。无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法想象。

除了康复治疗外，唐氏综合征的治疗方法还包括药物疗法、染色体疗法和其他疗法。

治疗方案1：抗氧化物芹黄素

2011年，美国波士顿塔夫茨医学中心Bianchi小组发现唐氏综合征胎儿羊水中300个基因转录异常，且这些基因多数位于21号染色体上。Bianchi还发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。因此提出异常的氧化应激环境会影响新神经元形成。

Bianchi小组对1300种化学药物进行研究，发现10多种药物可影响转录或氧化应激。进一步动物实验证实，抗氧化物芹黄素对唐氏小鼠的认知能力显著改善。2013年，Bianchi开始对芹黄素进行临床测试，发现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中21染色体上的基因过量表达。

治疗方案2：抗氧化物儿茶素（绿茶提取物）

一项随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入84名唐氏综合征患者（16-34岁），受试者随机接受EGCG或安慰剂治疗，疗程为12个月。治疗中每周均接受1次认知训练。受试者在治疗的第3、6和12个月及治疗结束后的第6个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。研究结果显示，EGCG不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、记忆、学习和注意力也均有一定的改善。

治疗方案3：氟西汀

氟西汀（百优解），是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，常用于抑郁症的治疗。2014年，意大利神经生理学家Renata发现氟西汀可改善Is65Dn小鼠大脑发育，且当小鼠发育至45天时，氟西汀的改善效果依然持续。德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的临床研究——给予决定生育唐氏综合征孩子的孕妇以氟西汀药物治疗，给予新生儿服用2年并检测认知相关指标确定药物疗效。

治疗方案4：神经生长因子Sonichedgehog

JohnHopkins大学的RogerRevees研究发现唐氏综合征模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑无法达到正常大小，也无法行使正常功能。出生后第2天，向其小脑中注射一种强力生长因子Sonichedgehog，即可使其小脑以正常速度发育到正常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解。

小结

1959年，发现唐氏综合征发病原因为多一条21号染色体的科学家Lejeune，坚信唐氏综合征治疗方法总有一天会被研发出来。他曾写到，我们迟早会战胜这种疾病，因为这比把一个人送上月球所需的知识要少些。然而，人类早已登上月球，我们对基因及其功能的了解却依然如沧海一粟。尽管近年来我们在基因疾病方面的研究取得了一定的进展，但未来的探索之路依然如星辰大海。

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