“大有镜界”-山东大学第二医院妇科内镜巡回沙龙（第十三期）

近年来，早发性卵巢功能不全（POI）发病有增高趋势，一旦发生，将对患者的日常生活造成严重的干扰，包括潮热、疼痛、出汗、睡眠障碍、阴道干涩和抑郁症等。POI的病因分析对临床治疗及随访有重要意义，某些染色体和基因缺陷、自身免疫性卵巢损伤、感染或医源性因素等均可导致POI发生，然而，接近50%的POI病因不明确。本文通过一例病例，结合国内外共识、指南展开对POI的诊治及预防的探讨。

【病例介绍】

患者，女，36岁。

主诉：月经紊乱2年，停经40天。

入院时间：2020-1-22。

主要症状：月经周期1-3月，伴潮热、出汗、心悸、右腘窝疼痛、睡眠差。

既往史：既往体健，无特殊病史。

家族史：无特殊家族史。

月经史：初潮16岁，7/26—27天，量少，无痛经。

生育史：孕3产2，剖腹产1子1女，人流1次。

环境暴露：无吸烟及饮酒史。

初步诊断：1、早发性卵巢功能不全；2、围绝经期综合征。

治疗：全面体检排除禁忌之后，启动HRT治疗（芬吗通连续序贯治疗），同时补充钙剂，使得患者恢复月经，并改善潮热出汗、睡眠欠佳等低雌激素相关症状。

随访：每年进行一次随访。

【知识延伸-POI】

一、定义

结合《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识（2017）》和《欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHER）POI指南》，早发性卵巢功能不全（POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH＞25U/L）、雌激素水平波动性下降，包括原发性POI和继发性POI两大类。

原发性POI指原发性闭经，可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高异常。继发性POI表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发），患者可有潮热盗汗、生殖道干涩、骨质疏松以及乳房萎鏥、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现。

卵巢储备功能减退（DOR）：指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、FSH水平升高。

卵巢早衰（POF）：女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH＞40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。

二、POI的疾病进程

美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进展分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段。

三、诊断

POI的诊断标准：①年龄小于40岁，②停经或月经稀发4个月，③连续两次FSH＞25U/L（间隔＞4周）。亚临床期POI的FSH水平在15~25U/L，属高危人群。

（一）临床表现

1、月经改变

随着卵巢功能逐渐衰退，患者会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。

从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。

少数患者可出现无明显诱因的月经突然终止。

2、生育力低下或不孕

生育力显著下降。

在DOR的初期，由于偶发排卵，患者仍然有5%~10%的妊振机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。

3、雌激素水平降低的表现

植物神经功能紊乱心理神经症状，比如潮热出汗、易激惹或抑郁、胸闷、心悸、睡眠障碍等。

骨质吸收大于骨质形成，患者可出现骨质疏松、骨痛、骨折等症状。

血脂异常、加速动脉粥样硬化形成。

泌尿生殖系统萎缩干燥、反复阴道炎、尿道炎、性欲减退。

4、其他伴随症状

其他伴随症状因发病因素而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

（二）辅助检查

1、经阴道超声检查

双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2-10mm的AFC之和＜5个。

2、基础内分泌

至少2次血清基础FSH＞25U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测的时间间隔＞4周）；同时，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的无序生长而升高，E2＞183pmol/L（即50pg/ml），继而降低。

3、血清AMH

血清AMH小于或者等于7.85pmol/L（即1.1nR/ml）。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。

4、遗传、免疫相关的检查

包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。

四、POI的治疗原则

1、调整月经周期，缓解症状。

2、降低骨质疏松和心血管疾病等远期并发症的发生率。

3、解决不孕不育问题。

4、心理支持治疗。

目前，国内外共识推荐的治疗方法是激素补充治疗（HRT）。

五、POI患者的激素补充治疗（HRT）

（一）HRT总体原则

1、一旦明确有雄激素缺乏的问题，在无禁忌证并兼顾慎用情况的基础上，即可开始HRT，POI本身即可视为适应证。

2、应持续治疗至自然绝经的平均年龄，之后可参考绝经后HRT方案继续进行。

3、与正常年龄绝经的女性相比，POI患者行HRT需要更大剂量的雌激素。有子宫的女性在应用雌激素治疗时应添加孕激素以保护子宫内膜。在50岁前，有子宫的女性推荐雌孕激素序贯疗法，以产生周期性的月经样出血。

4、治疗期间，患者需要每年进行常规随诊。POI患者需要HRT的时间更长，建议选用天然的或接近天然的雌激素及孕激素进行治疗。

（二）HRT具体方案

（三）雌孕激素序贯治疗

1、复方制剂

周期序贯：戊酸雌二醇2mg/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮。

连续序贯：17β雌二醇2mg/17β雌二醇2mg地屈孕酮（芬吗通）。

2、雌孕激素单药配伍

雌激素：连续使用21-28天，戊酸雌二醇2mg/d。

孕激素：使用雌激素的后10-14天加用孕激素，地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮200-300mg/d。

（四）青春期诱导

当POI发生在青春期之前时（如特纳综合征），患者自始至终没有内源性雌激素的产生，从童年、青春期直至成年期，因此持续治疗是必须的。当患者无第二性征发育时，建议从12-13岁开始补充雌激素。起始剂量可为成人剂量的1/4-1/8，模拟正常青春期的发育过程，同时可联合生长激素，促进身高增长。根据骨龄和升高的变化，在2至4年内逐渐增加雌激素用量，直至15或16岁开始雌孕激素序贯治疗以诱导月经。

六、POI患者的生育问题

POI患者并非一定不能生育，尤其在POI诊断后的早期。约5%的POI患者可能自然妊娠，但大多数希望妊娠的患者需寻求辅助生殖治疗。在HRT基础上进行赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI的适应证，妊娠成功率与常规IVF-ET者近似。

七、总结

POI是妇科生殖内分泌领域病因复杂的疾病，给患者尤其是未生育患者带来较大的痛苦。早期诊断POI，选择合适的治疗非常重要，无生育要求的患者尽早开始HRT，可有效缓解缺乏雌激素引发的相关症状，预防骨质疏松，降低心血管疾病风险，同时也应采取避孕措施。建议有生育要求的POI患者，尽快选择有利于怀孕的治疗方法。

【专家讨论】

POI是DOR至POF的过渡阶段，也可称之为卵巢功能减退的“三部曲”，专业的医疗干预和指导，对改善患者健康生活水平有重要意义。因此，对于POI的建议是早防、早诊、早治，长期管理，防治并发症。

早发现、早干预：通过健康教育，引导大众加强对POI的早期相关症状的认识，一旦有所怀疑，应及早就诊，一旦诊断为POI，应尽早开启治疗——HRT。临床经验认为，在专业医生的指导下，尽早开展个体化HRT，可使患者获益更多，风险更小。数据显示，POI患者仍有5%的妊娠率，因此，无生育要求者，可应用复方短效口服避孕药，有生育要求者，则建议应用天然雌激素和孕激素补充治疗，并辅助生殖助孕。

长期管理：对患者开展综合的健康教育和长期的生活指导、随诊，可减少并发症的发生，提高患者的生活质量。

预防：针对一些免疫性因素、卵巢相关手术、恶性肿瘤的放/化疗等，采用相应的卵巢储备保护性措施。另外，面向社会大众开展POI高危因素健康教育，提倡健康的生活方式，避免环境、感染等因素对卵巢的损伤。

病例汇报：济宁医学院附属医院马营营

病例指导：济宁医学院附属医院姚红梅

讨论专家：邹城市妇幼保健计划生育服务中心妇科主任王宏、薛城区人民医院妇产科主任周磊‍

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