韵豫新声|生殖医学系列专题课程

编者按：多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是常见的生殖内分泌代谢性疾病，严重影响患者的生命质量、生育及远期健康，临床表现呈现高度异质性，诊断和治疗仍存在争议，治疗方法的选择也不尽相同。本文中，郑州大学第二附属医院何敏主任就多囊卵巢综合征合并不孕的助孕治疗进行了详细讲解。

一、PCOS合并不孕症助孕治疗指征

当应用一线、二线治疗失败或存在其他辅助生殖技术指征时（如输卵管因素或男性因素等），应积极考虑助孕措施。

1、宫腔内人工授精（IUI）

实施IUI的前提条件是，必须行腹腔镜或子宫输卵管造影证实至少一侧输卵管通畅；男方精液正常或轻度少弱精。

IUI的适应证：男性因少精、弱精、畸精、液化异常、性功能障碍、生殖器畸形等不育；宫颈因素不育；生殖道畸形及心理因素导致性交不能等不育；免疫性不育；不明原因的不育。

2、体外受精-胚胎移植（IVF-ET）

适应证：女方因输卵管因素导致的配子运输障碍；排卵障碍，经其他方法治疗后未妊娠；盆腔子宫内膜异位症，经其他方法治疗后未妊娠；男方少、弱精子症，包括中重度少精症(5x106≤精子密度＜10x106）、中重度弱精症(10%≤精子活力PR＜20%)、中重度畸精症(2%≤正常形态精子百分率＜3%)；不明原因性不孕；女方免疫性不孕。

二、PCOS与非PCOS患者IVF结局的对比

多篇研究文献证实，PCOS患者与高反应或高AMH非PCOS患者相比：获卵数、成熟卵数、2PN受精率、囊胚形成率没有明显差异；但OHSS发生风险和流产率差异较大，PCOS患者患OHSS的风险和流产率均高于与非PCOS女性。

PCOS患者发生OHSS后总Gn量和获卵数均会增加，但MII卵率减少、优胚率下降、周期取消率升高。

1、为什么获卵数多而优胚率低？

有研究显示，hCG日高水平E2可能导致卵母细胞滑面内质网聚集体(smoothendoplasmicreticulumclusters，SERC)形成，并且E2水平越高，SERC出现概率越高，卵母细胞的成熟和受精过程受到Ca2+的调控，而SERC聚集会干扰Ca2+释放，SERC(+)卵母细胞形成的胚胎质量差，卵裂率、受精率和种植率均明显降低，而生化妊娠率和流产率明显增高。这提示我们，在促排卵时应适当地调整剂量，避免雌激素水平过高。

2、鲜胚周期活产率的合适获卵数？

一项研究纳入1419例接受IVF治疗和拮抗剂方案的PCOS患者，分析了影响累计活产率的独立因素，通过曲线拟合和阈值有效性分析获卵数和最高累计妊娠率的关系，采用决策树的方法探究最短时间内达到活产的最佳获卵数。

矫正混杂因素(年龄、BMI、bFSH、bE2、Gn、不孕年限)后，多元回归分析发现，获卵数是临床妊娠率、活产率、临床妊娠率、累计活产率的独立保护性因素。每增加一个获卵，临床妊娠率增加5%，活产率增加5%，临床妊娠率增加9%，累计活产率增加9%。

35岁以下患者，获卵数与CPR、CLBR呈曲线关系。当获卵数小于15个，每增加一个卵，累计妊娠率增加17%，累计活产率增加16%；当获卵数大于15个，每增加一个卵，累计妊娠率和累计活产率均处于平稳状态。35岁以上患者，这种曲线关系不明显。

鲜胚周期：获卵数小于11个时，每增加一个获卵，临床妊娠率增加17%，活产率增加12%；获卵数大于11个时，活产率和临床妊娠率相对稳定。

复苏周期：获卵数小于25个时，每增加一个获卵，临床妊娠率增加11%，活产率增加13%，获卵数大于25个时，每增加一个获卵，临床妊娠率下降8%。

三、PCOS患者IVF周期的不利结局及预防方法

1、如何降低OHSS发生率？

PCOS合并不孕的患者在进行IVF助孕治疗时应尽量避免或降低OHSS的发生，实现这一目的应从Gn启动剂量上着手。

Gn启动剂量需根据年龄、AFC、AMH、既往卵巢反应、体重、体重指数等多种因素综合决定，既要保证足够的获卵数，又不引起过度刺激。

除启动剂量外，采取合适的促排卵方案也能够降低OHSS的发生率。2022年最新的一项Meta分析对比PCOS患者使用拮抗剂和激动剂方案的结局，结果显示，与GnRH激动剂方案相比，拮抗剂方案显著降低PCOS患者IVF周期OHSS的发生风险。

其中3项RCT研究(229例患者)，分析了轻度OHSS的发生风险，与激动剂相比，拮抗剂方案未降低轻度OHSS的发生风险。有9项RCT研究(1114例患者)，分析了中到重度OHSS的发生风险，与激动剂相比，拮抗剂方案显著降低中到重度OHSS的发生风险。

该Meta分析共纳入16项临床研究，结论显示:PCOS患者采取拮抗剂或激动剂方案在临床妊娠率、继续妊娠率、多胎妊娠率、流产率、周期取消率方面没有明显差异；但在OHSS发生率、刺激天数、Gn剂量、hCG日E2水平、hCG日内膜厚度和获卵数方面有明显差异。

此外，多项指南和共识建议，具有OHSS高风险患者，推荐选择GnRHa扳机。但需要注意GnRHa扳机对黄体功能的负面影响，可能因黄体溶解、黄体功能不全等导致流产、胚胎着床失败等。

2、辅助治疗方法

2022年发表的一项Meta分析对比了PCOS患者使用二甲双胍对IVF周期结局的影响，结果显示，COS联合二甲双胍可以显著增加IVF周期的临床妊娠率，以及降低OHSS的发生率。

3、PCOS患者IVF周期流产问题

一项研究PCOS患者IVF周期流产率特征的Meta分析显示，PCOS患者流产率显著高于IVF整体流产率。影响PCOS患者流产率的危险因素主要为鲜胚周期、BMI、AFC、2h血糖水平等。移植同级别胚胎情况下，鲜胚周期自然流产率与女性年龄、原发不孕、BMI、AFC相关，冻胚周期自然流产率与内膜厚度、空腹Ins、2h血糖水平、囊胚移植相关。

四、IVM在PCOS患者中的应用价值

一项单中心随机对照研究分析了IVM在PCOS患者中的应用价值。该研究共纳入351例PCOS不孕症患者，年龄在20-38岁，随机分成IVM周期组（n=175，不用Gn和hCG扳机，单囊胚移植）和IVF周期组（n=176，拮抗剂方案，hCG扳机，单囊胚移植）。研究结果显示，IVM组没有发生OHSS，IVF组中、重度OHSS发生率为6.3%；产科结局方面两组没有差异；IVM组取卵后36小时MII卵率达45.7%，48小时MII卵率为57.3%，IVF组MII卵率为73.6%；IVM组2PN数、优质胚胎数、囊胚数均明显低于IVF组，而无可利用胚胎率高于IVF组；IVM组在临床妊娠率、种植率、继续妊娠率和活产率方面均低于IVF组。因此，对于PCOS患者，不常规推荐IVM作为助孕治疗。

五、小结

PCOS合并不孕症的患者一线、二线治疗失败或者符合行IUI、IVF指征均可以给予助孕治疗。PCOS与非PCOS患者IVF周期结局有很多相似之处，最大的不同在于OHSS的发生风险和流产率。降低OHSS发生率的策略包括使用拮抗剂方案、降低Gn启动剂量、采用二甲双胍辅助治疗等。IVM与常规IVF相比，临床结局及实验室结局均差，不能做常规助孕方案。

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