“颈”益求精|山东省立医院宫颈病变特色门诊大讲堂

宫颈原位腺癌（adenocarcinomainsitu，AIS）是指局限于宫颈内膜上皮层及其隐窝范围内，并且未穿透基底膜向深部侵犯的腺癌，也称宫颈高级别腺上皮内病变（highgradecervicalglandularintraepithelialneoplasia，HGCGIN），是宫颈腺癌唯一已知的癌前病变。病灶通常邻近转化区，约1/3的病灶隐匿于子宫颈管内，尤甚者可深达30mm；部分患者病灶呈跳跃性、多灶性，常规“三阶梯”检查不易早期发现，容易误诊或漏诊，个别情况下诊断性子宫颈锥切术后才得以确诊。本文中，山东省立医院李飞飞主任以一个病例为引，从诊断、治疗、随访、妊娠期宫颈AIS的管理等方面系统阐述了宫颈原位腺癌的诊治及管理。

病例分享

女，23岁，2022.8.19门诊初诊。主诉：宫颈活检术后1周。现病史：HPV16+、31+、59+，当地给予宫颈活检，病理提示腺癌，既往体健。

该病例提示，对于年轻、未婚未育的患者在做锥切手术时，锥切的组织大小、深度、宽度应如何把握？完成生育后又应该如何指导其进行后续治疗？

一、概述

绝大多数宫颈AIS与HPV感染相关（HPV18、HPV16、HPV45）。另外器官移植、风湿免疫性疾病、免疫抑制剂、吸烟以及长期口服避孕药等可增加HPV感染的概率，进而增加罹患AIS的风险。

AIS的发病趋于年轻化，与宫颈原位鳞癌及浸润性鳞癌的发病率下降不同，AIS和浸润性癌的发病率呈上升趋势，提示AIS普遍诊断过晚。研究发现，AIS多见于25-39岁，中位发病年龄35岁。另外AIS病灶隐匿、部分呈多灶、跳跃性，活检取材较困难，常规临床检查手段敏感度及准确性不高，容易漏诊及误诊，预后较差。

二、诊断与治疗

1、临床表现

AIS通常经宫颈癌细胞学筛查检出，缺乏典型的临床症状，偶尔表现为阴道流血或排液，性交出血，无典型体征。

2、辅助检查

包括薄层液基细胞学检查（TCT）、HPV检测、子宫颈管取样（ECC、ECB）、阴道镜、诊断性锥切、其他。

（1）薄层液基细胞学检查（TCT）

特异度50%，灵敏度50%—69%，假阴性高达3.8%—11.7%。细胞病理学结果主要有四类：非典型腺细胞，不能明确意义（AGC-NOS）；非典型腺细胞，倾向于肿瘤型（AGC-FN）；子宫颈管（AIS）、腺癌（AC）。对于细胞学诊断为AGC的患者，最后验证为AIS的概率达3%—4%。

（2）HPV检测

研究显示，AIS患者中57%的患者HPV16阳性，38%的患者HPV18阳性。hrHPV-DNA检测、二代杂交捕获技术（HC2）检测对细胞学诊断为AGC的患者，预判子宫颈AIS及以上病变的敏感度和特异度分别为90.0%和75.1%。

（3）子宫颈管取样

包括子宫颈管搔刮（ECC）和宫颈管细胞刷（ECB）。阴道镜下活检联合ECC，较单一阴道镜下宫颈活检诊断宫颈AIS的敏感度由69%提高到85%。相关研究显示，ECC、ECB特异性灵敏度相似，但2021版宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识推荐阴道镜活检时以ECB取代ECC。对于怀疑有宫颈腺上皮病变的患者（非典型腺细胞AGC及AIS），在检查时应注意在宫颈管深部及宫腔内的取材。

（4）阴道镜

宫颈细胞学提示腺细胞异常，除明确提示来源于子宫内膜，均需转诊阴道镜检查。镜下所见无特异性，同HSIL。AIS更常累及柱状上皮，CIN几乎仅见于鳞柱状上皮结合处。阴道镜诊断子宫颈AIS的敏感度仅为60%，约70%阴道镜检查不满意。约15%宫颈活检诊断为AIS的患者伴有浸润性腺癌。

（5）诊断性锥切

宫颈AIS的最终诊断依赖于诊断性锥切。疑诊为子宫颈AIS而行诊断性锥切术的指征：①子宫颈活检诊断为AIS；②子宫颈活检取样阴性，但细胞学为AIS或者AGC-FN；③多次细胞学检查为AGC，但活检结果阴性；④ECC提示AGC，但活检结果阴性。

（6）其他（盆腔超声、盆腔增强MRI等检查）

高度怀疑或者已经确诊为子宫颈AIS的患者，需进一步完善影像学检查，排除ECA可能。

3、治疗

近年来，随着发病趋于年轻、有保留生育意愿患者的增多，宫颈锥切术逐渐成为有生育要求AIS患者的主要治疗方法。宫颈锥切术包括冷刀锥切和LEEP，两种术式如何选择一直是临床医生关注的问题。

一项回顾性meta分析显示，尽管LEEP具有更高的切缘阳性风险（LEEP44%vs冷刀29%），但是两者的病变残留率（LEEP9.1%vs冷刀11%）和复发率（LEEP7.0%vs冷刀5.6%）无差异。

ASCCP管理指南允许采用任一方式的诊断性锥切术，但是要求必须注意标本完整性和切缘病理情况可判断。由于LEEP标本的切缘可能会影响病理判断，建议首选冷刀锥切，手术时整块切除，禁忌切碎、块状、分层切除以及高顶礼帽式宫颈管切除。

锥切标本大小与深度需综合患者年龄、生育意愿、子宫颈大小与形状、转化区位置等，制定个体化临床决策。锥切深度不足与手术切缘阳性、病变残留相关；而锥切过深会增加子宫颈管狭窄、出血、流产、早产、未足月妊娠胎膜早破的发生率。根据2021年中国子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识建议，锥切标本深度至少达10mm，无生育要求者锥切深度达18—20mm，绝经后患者锥切深度为20—25mm。

（1）切缘状态与EEC/ECB评估

锥切术后切缘阳性：宫颈锥切标本切缘可见病变，或切缘距病变＜1mm。锥切术后切缘状态是病变残留的重要预测因素，内切缘阳性是病变残留与术后复发的高危因素，最易呈现阳性的部位为顶端切缘。

锥切术＋ECC/ECB：在切面上以颈管取样，ECC阳性被认为是阳性切缘。锥切内切缘与ECC均阳性时，病变残留的比例达92%（77%AIS，15�A）两者结果均阴性，残留病变可能低（14%AIS，ECA可能性极低）。

切缘阳性的处理：再次锥切（拟行子宫切除术者，依然需再次锥切）；无法再次锥切，建议子宫切除（筋膜外/广泛），不建议保留生育功能。再次锥切切缘阳性者，建议子宫切除，不建议保留生育功能。

切缘阴性的处理：有生育要求者，进行HPV、TCT联合筛查检测并密切随访，完成生育后切除子宫；已完成生育者，建议子宫切除。

二次锥切手术适应证：

①切缘阳性，有强烈保留生育功能意愿的患者。

②二次锥切切缘阴性，可保留生育功能，严密随访。

③二次或多次锥切手术，若锥切标本切缘病理诊断仍为阳性时，推荐行改良广泛子宫切除术或筋膜外全子宫切除术，并评估淋巴结状态。

（2）子宫切除术

子宫切除术是无生育要求AIS患者首选的治疗方式。对于有活检病理的患者，可行锥切＋子宫切除术。锥切术后子宫切除间隔4周以上的时间，可降低围手术期发热、组织水肿、感染等并发症的发病率。对于二次或多次锥切切缘仍然阳性的患者，推荐行筋膜外全子宫切除术或改良广泛子宫切除术，同时评估淋巴结状态。

三、妊娠期宫颈AIS

细胞学检查提示AGC及以上者，转诊阴道镜，禁止行ECC。阴道镜下结果轻度异常者，孕后6周行HPV联合细胞学检测。阴道镜下结果异常或阴道镜结果异常，细胞学提示AGC及以上合并高危HPV感染的患者，应在阴道镜下随机多点活检。

妊娠期AIS处理原则：

1、无继续妊娠意愿者，终止妊娠后，处理同非妊娠AIS。

2、有保留胎儿意愿的患者，若无临床证据怀疑有浸润性腺癌，应每3个月行阴道镜检查，禁行ECC。

3、产后6-8周行锥切手术以明确诊断。

4、高度怀疑有浸润癌者，谨慎行锥切手术，最佳时间为孕14-20周，同时行子宫颈环扎术，以延长孕期，降低早产率、剖宫产率与新生儿低体重率。

5、若病理确诊浸润性腺癌，根据临床分期、肿瘤大小、继续妊娠意愿与孕周进行个体化治疗。

四、随访与管理

AIS术后应告知患者术后病灶残留与疾病复发的风险，并且进行长期随访，坚持至少20—25年。

1、锥切术后的随访与管理

前3年每6个月联合筛查1次，若结果异常，行阴道镜检查及ECC。若结果持续阴性，可调整为1年1次随访。对于保留生育功能者，完成生育后建议切除子宫。有强烈保留子宫意愿的患者，则需按照风险分层管理原则检测，尤其是HPV阴性时，可以考虑保留子宫，但需终生监测。

2、手术切除后的随访与管理

个案报道全子宫切除术后仍会发生远处转移的浸润性肿瘤，应在术后2年内每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查。若复查结果异常，转诊阴道镜。若复查结果无异常，调整为每年1次随访。

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