“颈”益求精|山东省立医院宫颈病变特色门诊大讲堂

编者按：宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)发病率逐年升高，日益年轻化。宫颈锥切术是治疗高级别CIN的主要手段，具有诊断和治疗的双重作用，虽然锥切能尽量完整切除病灶，但无法避免部分病例呈现病理切缘阳性的状况。对于宫颈锥切术后切缘阳性的患者应如何处理？本文中，山东省立医院李娜主任通过一则宫颈锥切切缘阳性病例为我们分析和讲解了宫颈锥切术后切缘阳性的高危因素与处理策略等相关内容。

一、病例分享

患者女，57岁，已婚已育，自然绝经10年，因“查体发现宫颈病变1月余”入院。2022-09-06外院TCT：高度鳞状上皮内病变（HSIL）；2022-09-06外院HPV：16、31、52、53、59、68阳性。

2022-10-20我院阴道镜宫颈活检病理如下：

1、（宫颈6点）鳞状上皮高级别上皮内病变并累腺（HSIL/CIN3级）

2、（宫颈8点）慢性炎，局灶可疑有鳞状上皮高级别上皮内病变（HSIL/CIN3级）

3、（宫颈管内膜）鳞状上皮高级别上皮内病变并累腺（HSIL/CIN3级）

患者入院后行宫颈冷刀锥切术，手术过程中见宫颈光滑，正常大小，碘酊染色后见宫颈后唇6-8点小片状未着色区域，宫颈管口不着色。宫颈3、9点注射1:10稀释后的垂体后叶素，于距离不着色区域边缘外0.5cm处锥形切除宫颈组织，锥高2.5cm。

术后病理诊：（宫颈锥切标本）黏膜慢性炎，伴部分鳞状上皮高级别上皮内病变（HSIL/CIN3级），伴累腺，宫颈内口边缘可见鳞状上皮高级别上皮内病变并累及腺体，基底切缘阴性。

面对宫颈内口边缘可见鳞状上皮高级别上皮内病变并累及腺体的患者，下一步应如何处理？

二、知识点分享

（一）定义

宫颈锥切术后切缘阳性：在切除表面（切缘）或接近（≤1mm）处存在任何等级的CIN。

病变残留：锥切术后不间断的高级别CIN，或者术后1年内仍有CIN病变存在。

病变复发：经过干预正常评估治疗后诊断≥1年的CIN，或者术后无CIN病变存在，但1年后病变再次出现。

宫颈锥切术后切缘阳性分为以下三种情况：（1）内切缘阳性：标本颈管侧可见病变。（2）外侧缘阳性：标本外缘可见病变。（3）宫颈内口和外口均可见病变。

研究数据表明，切缘阳性患者的2年复发率、5年复发率均明显高于切缘阴性患者；内外切缘阳性、颈管切缘阳性的患者，二次术后标本残余率明显高于切缘阴性或病灶比较接近切缘的患者。一个纳入11项研究的meta分析比较了切缘阳性和切缘阴性的病灶残留及复发情况，结果表明，与切缘阴性患者相比，切缘阳性患者术后残留或复发的风险增加（OR＝3.99，95%CI：3.18,5.02）。

因此，在临床上应先做好充分知情告知。锥切术后无论切缘状态如何，均有病变持续存在或复发的风险；若切缘阳性，应进一步告知患者观察或治疗的相对危险性。

（二）策略处理

切缘阳性的处理仍然是困扰临床医生的一个难题，存在争议。指南推荐的方式主要有密切随访、再次锥切、子宫切除三种，采用分层管理方式及个体化治疗原则。

1、密切随访

密切随访的目的是及时发现有无病灶残留和复发，适用于无病灶残留高危因素的低危人群。适应证包括（1）年龄＜50岁；（2）随访条件良好；（3）无浸润性病变；（4）无病理升级；（5）无腺上皮异常；（6）有生育要求。

随访内容：HPV、细胞学检查、阴道镜检查、宫颈多点活检、颈管搔刮术（ECC）。

2、再次宫颈锥切术

适用于有病灶残留高危因素人群，适应证：（1）年龄≥50岁；（2）AIS或腺上皮异常；（3）不除外微浸润；（4）随访不可靠；（5）双切缘阳性；（6）内切缘阳性。

再次锥切手术时机为初次手术后4-6月，应避免术后过早进行再次锥切，以避免术后出现宫颈异常的可能性。

再次锥切前应做好沟通工作，充分告知患者术中、术后出血、感染、颈管粘连、切缘阳性、病灶切除不彻底以及对妊娠结局的影响等。术中应根据病情、年龄、整体状况、心理素质、生育需求等决定切除范围。

3、全子宫切除术

全子宫切除术是CIN的根治性治疗方法，手术途径包括经腹、经阴、经腹腔镜。适应证包括：（1）二次锥切困难或无法锥切的患者；（2）年龄较大无生育需求者；（3）随访条件差者；（4）依从性差；（5）对CIN过度忧虑者；（6）合并其他妇科手术指征者。

2006年FIGO与IGCS指南指出，对CINIII切缘阳性患者无法再次锥切者推荐可按IB1期宫颈癌处理。2018年FIGO指南指出，锥切术后标本切缘浸润癌阳性推荐按IB1期处理；切缘阳性的微小浸润癌，应再次锥切鉴别IA1和IA2期，不能直接行单纯全子宫切除术；若同时存在阴道上皮内病变，应切除部分阴道壁。

4、免疫治疗

免疫治疗的目的是保护未来生育力，避免HPV持续存在。包括肽/蛋白质的疫苗、基于核酸的疫苗和基于活载体疫苗。目前，在发育的不同阶段共有18种治疗CIN的疫苗，但尚处于研究探索阶段。

（三）高危因素

导致切缘阳性的高危因素较多，目前已知的高危因素有八种，分别是锥切方式、HPV感染、病变等级、年龄、绝经状态、烟草使用、孕/产次、免疫因素。

1、锥切方式

子宫颈锥形切除术是一种宫颈局部切除性手术，是诊断和治疗宫颈癌前病变和浸润癌的重要方法。切除范围应包括病变在内的宫颈外口、转化区、鳞柱状上皮交界及宫颈管内组织。可明确是否存在病变、病变范围、深度、切缘状态，以及是否存在镜下浸润癌灶。常见的锥切方式有三种，即宫颈冷刀锥切术（cold-knifeconization,CKC）、子宫颈环形电切术（loopelectrosurgicalexcisionprocedure,LEEP）、激光锥切术（laserconization,LC）。

手术指征

阴道镜病理提示HSL、AIS、鳞状细胞浸润癌的诊断和治疗;

活检或ECC病理为HSIL需除外宫颈早期浸润癌或宫颈管内病变;

活检病理为AIS，需除外宫颈浸润性腺癌；

阴道镜检查或活检怀疑早期浸润癌或AIS；

细胞学为HSIL、AGC、AIS或癌，阴道镜检查阴性或不满意；

细胞学结果与阴道镜活检病理结果严重不相符；

宫颈HSIL、AIS、早期鳞状细胞浸润癌锥切治疗后病变持续存在、残留或复发。

（1）宫颈冷刀锥切术（cold-knifeconization,CKC）

宫颈冷刀锥切术属于传统术式，始于18世纪。优点为切除完整、病理准确；缺点为术中、术后易出血，并发症多。手术操作规范及技巧：①充分暴露，宫颈3、9点可注射血管收缩剂；②碘不着色区外5mm处开始，刀的角度需朝向宫颈管；③点凝或缝合创面止血，避免电灼破坏，影响病理诊断；④缝合后创面填塞纱布，于术后24h内取出。

（2）子宫颈环形电切术（loopelectrosurgicalexcisionprocedure,LEEP）

20世纪70年代由法国妇产科医生ReneeCartier发明，替代当时的物理治疗。优点为可在门诊实施、局部麻醉、操作简便、安全有效并发症少，已在临床广泛应用。缺点为热损伤影响标本切缘的组织学诊断；过大或过深的病灶或腺上皮病变的切缘阳性率可能增加，影响疗效。

Xing-shengYan等报道：CKC组和LEEP组切缘阳性率分别为5.89%和12.09%，手术方式CKC组和LEEP组差异有统计学意义（P＜0.001）。

一项Meta分析结果显示：锥切宽度＜2cm是病变残留或复发的危险因素（OR＝4.51,95%CI：1.81-11.21，P＝0.001）。

由此可知，选择合适的锥切方式，保证适当的锥切宽度和深度，才能最大可能避免切缘阳性的出现。

2、HPV感染

Liss等回顾性分析269名接受LEEP的患者发现，单变量分析及多变量分析均提示高危型HPV感染是切缘阳性的危险因素。另一项meta分析了术后6个月内HPV阳性病变残留或复发的危险因素，结果表明，术后HPV持续感染是CIN锥切术后病变残留或复发的危险因素（OR＝4.51,95%CI：3.01-6.74，P＜0.00001）。

3、病变等级

一项meta分析在纳入6项研究的基础上比较累腺对病灶残留或复发的影响，结果表明，腺体累及是CIN锥切术后病变残留或复发的危险因素（OR＝4.51，95%CI:3.01-6.74，P＜0.00001）。另外的研究数据提示病变的严重程度是切缘阳性的预测因子，多象限受累与病灶残留显著相关。

4、年龄

一项纳入5项研究的Meta分析发现，年龄是CIN锥切术后病变残留或复发的危险因素（OR＝2.25，95%CI:2.26-4.68，P＜0.00001）。

多项研究均提示，年龄≥50岁是切缘阳性、病灶残留或复发的重要危险因素。由于年龄增长、上皮组织萎缩，宫颈移行带移行至宫颈管深部，导致锥切过程中无法彻底切除病灶。

5、绝经状态

研究结果表明，绝经是CIN锥切术后病变残留或复发的危险因素（OR＝2.46，95%CI:1.45-4.15，P＝0.00008）。

绝经后CIN的锥切与子宫切除注意事项：（1）易引起膀胱直肠损伤，子宫颈管粘连及病变残留。（2）全子宫切除术前应先行宫颈锥切术，排除浸润癌。（3）术中可行冰冻切片，避免锥切术后高切缘阳性率。（4）筛查机会少，随访条件缺乏。锥切困难的患者应排除浸润癌后行筋膜外全子宫切除。

6、孕产次

多项研究均提示，锥切术后切缘阳性风险随孕次增加而升高，病变残留与孕次相关。因为在妊娠状态下宫颈细胞增殖，同时引起机体内分泌和宫颈局部免疫微环境发生改变，间接升高机体感染HPV的概率，随着孕次增加，宫颈细胞增殖改变频次增加，推动并加快宫颈病变的发生发展。

7、烟草使用

Liss等回顾性分析269名接受LEEP的患者发现，单变量分析及多变量分析均提示吸烟是切缘阳性的危险因素。

8、免疫因素

宫颈局部免疫抑制与HPV持续感染和CIN发展之间相互作用。研究显示，免疫因子PD-L1、PD-2和TPX2等在预测高级别CIN和CIN持续/复发中具有潜在价值。对于CINII患者，提倡P16和Ki67分流，P16和Ki67双染色阳性者应锥切。

（四）总结

锥切术后切缘阳性是CIN锥切术后病变残留或复发的危险因素。锥切术后切缘阳性可选择的处理策略包括随访观察、补充锥切或子宫切除术。锥切术后切缘阳性的高危因素包括锥切方式、HPV感染、病变等级（腺体受累）、年龄、绝经、孕产次、免疫因素及烟草使用。切缘阳性处理的关键点在于预防。

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