专家访谈

编者按：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的早期筛查手段，患者就诊时多为晚期，中国卵巢癌患者5年生存率约40%。近年来，随着抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向治疗药物的出现及相关维持治疗研究结果的公布，有效地延长了晚期卵巢癌患者的生存期。近日，妇产医典就卵巢癌治疗现状以及一线维持治疗的临床应用问题采访到山东大学齐鲁医院姜洁教授，姜教授对此分享了自己的见解与心得。

妇产医典：姜教授，您好！卵巢癌是三大妇科恶性肿瘤之一，多年来一直深受关注，您可以跟我们分享一下，为什么这个疾病如此值得关注吗？

姜洁教授：卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第3位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。中国人群卵巢癌新发病例为52100例/年，死亡达22500例/年。由于缺乏有效的早期筛查手段，患者就诊时多为晚期，预后不佳，其具有起病隐匿、生存期短、易复发等特点，中国卵巢癌患者5年生存率约40%。近年来，随着靶向药物的出现及相关维持治疗研究结果的公布，有效地延长了晚期卵巢癌患者的生存期，改变了治疗格局。

妇产医典：您认为目前国内外的晚期卵巢癌的诊治的现状如何？

姜洁教授：在过去，晚期卵巢癌最主要的的诊疗模式为：手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。随着以PARP抑制剂为代表的靶向药物的出现，卵巢癌的治疗模式逐渐转变为：手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗。其中，维持治疗贯穿了患者的整个治疗过程，可以让患者们更多的获益。维持治疗可分为一线维持（初始治疗后）和二线及以上维持（铂敏感复发治疗后），可延长患者的无进展生存期（PFS），降低复发的风险，延长无铂间期（PFI），增加铂化疗的效果，在有效控制肿瘤的同时又保证了患者较好的生活质量。

妇产医典：初治晚期卵巢癌患者在手术联合化疗后给予一线维持治疗的临床效果已经得到很多证据支持并得到相关指南推荐，请您谈谈目前用于卵巢癌一线维持治疗的药物有哪些？临床医生该如何合理选用？

姜洁教授：一线维持治疗的药物包括：1.化疗药物：紫杉醇曾被用于一线治疗后维持的化疗药物，由于毒副反应重，生存不获益，目前中外指南不再推荐使用。2.抗血管生成药物：贝伐珠单抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼均被探索于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗。目前，贝伐珠单抗是唯一可用作卵巢癌一线或复发维持治疗的抗血管生成药物。3.PARP抑制剂：国外获批可用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib、氟唑帕利，而国内有奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利获批维持治疗的适应证。4.药物组合：FDA批准贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于存在HRD且一线含铂化疗过程中联合使用贝伐珠单抗晚期卵巢癌患者的维持治疗，近期在中国也获批适应证。

如何合理选用：在新诊断晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗的方案选择。初次治疗的患者应完善BRCA1突变及HRD检测，指导精准的一线维持治疗。BRCA突变患者，奥拉帕利和尼拉帕利在延长PFS、降低进展风险表现最为突出，应作为首选用于一线维持治疗；对于BRCA阴性患者，如果进一步检测发现HRD阳性，奥拉帕利联合贝伐珠单抗具有显著的优势；对于HRD阴性患者，目前PARP抑制剂带来的获益较为有限，建议化疗中使用贝伐单抗，并选择贝伐珠单抗的维持治疗。维持治疗过程中，要关注药物的安全性，定期评估、定期随访。

妇产医典：今年，国内外在卵巢癌一线维持治疗领域，取得了哪些进展成果？

姜洁教授：

517O：SOLO1/GOG-3004研究7年OS结果

SOLO1是第一个证明使用PARP抑制剂单药一线维持治疗具有生存获益的研究，7年随访数据OS第一次期中分析的HR为0.55(95%CI0.40-0.76)；7年生存率为：奥拉帕利组67.0%，安慰剂组46.5%；TFST和TSST对比安慰剂组来说，奥拉帕利组显著获益；没有发现新的安全事件；MDS/AML的发生率保持较低，同时，新发恶性肿瘤的几率与安慰剂组相似。

奥拉帕利的维持治疗可延长新诊断BRCAm晚期卵巢癌患者的总生存，提升治愈的可能性。

LBA29：III期PAOLA-1/ENGOT-ov25研究终期OS结果分析：针对新诊断晚期卵巢癌患者进行奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的研究

在PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中，尽管约50%的对照组患者在进展后接受了PARPi，但贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗为HRD阳性患者提供了临床意义上的OS获益：5年OS率:65.5%vs48.4%；HR0.62；95%IC，0.45-0.85；无论BRCAm状态如何，在HRD阳性患者中观察到具有临床意义的获益；HRD阴性亚组OS无统计学差异；在长期随访中未观察到新的安全事件；MDS/AML和新原发恶性肿瘤的发生率仍然很低，且组间发生率相似。研究数据证实，奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为HRD阳性患者的标准维持治疗，以及精准诊疗和生物标志物检测对选择治疗决策的重要性。

530P：PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012研究长期随访PFS及安全性结果更新

安慰剂组和尼拉帕利组分别有33%和9%的患者在后续治疗中交叉使用了PARPi。经过中位3.5年的随访，研究者评估显示，无论HRD或BRCA状态如何，HR的降低都与初步分析一致，在HRD阳性和阴性人群中的进展或死亡风险分别降低了48%和35%。研究安全性数据与初步分析一致，没有新的安全事件。个体化剂量的应用可改善不良事件发生率，但仍应留意≥3级血液学毒性的发生PRIMA研究表明，针对晚期新诊断且有高风险因素的卵巢癌患者，尼拉帕利可作为有效的维持治疗选择。

妇产医典：您认为目前卵巢癌一线维持治疗还有哪些问题有待突破？

姜洁教授：不同方案的一线维持治疗，缺乏头对头比较的研究，免疫检查点抑制剂维持治疗的研究和小分子多靶点抗血管维持治疗的研究结果有限等问题有待解决，PARP抑制剂维持治疗中产生耐药和安全性等问题、以及如何通过生物标志物驱动，精准选择治疗人群，提供更优的治疗策略是未来探索的方向。

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