大爱无疆|妇科肿瘤诊治新进展及康复管理系列讲座

一、血液学不良事件及处理

血液学不良反应是PARPi最常见的不良反应。骨髓抑制的主要发生机制为抑制骨髓细胞的生长。细胞实验表明，PARPi发挥抗肿瘤作用的浓度与抑制骨髓细胞的浓度接近。贫血常见于奥拉帕利、尼拉帕利，血小板减少常见于尼拉帕利。

1.贫血

机制：靶向PARP2抑制，PARP2的抑制会损害红系祖细胞的分化并降低小鼠红细胞的预期寿命，导致贫血发生；因此使用Epo促红细胞生成效果不佳，最有效且直接的解决办法是输血。

2.血小板减少

3.中性粒细胞减少

4.血液学毒性管理

二、常见非血液学不良事件及处理

常见的非血液学不良反应主要有消化道反应（恶心、呕吐、便秘、消化不良）、肾毒性（血清肌酐升高、低镁血症等）、疲乏、以及实验室检查异常（胆固醇升高、转氨酶升高）等。

1.消化道毒性

PARPi导致胃肠道反应作用机制：胚系突变存在于每个细胞；PARPi作用于肿瘤细胞的同时，也对正常细胞的DNA修复造成抑制；PARPi的协同致死机制，导致DNA修复破坏，结局与铂类药物作用相似；可能是PARPi与铂类有相似的不良反应的原因，包括恶性、呕吐、疲乏等。

2.肾毒性

机制：抑制了肾脏转运蛋白MATE1、MATE2-K、OCT-1、OCT-2（脱靶效应）。体外研究表明，卢卡帕利强力抑制MATE1和MATE2K并适度抑制OCT-1；奥拉帕利会抑制MATE1、MATE2-K、和OCT-2；从而影响肌酐分泌人近曲小管。

3.疲乏

几乎所有PARPi均会引起疲乏，临床研究中，1~2级疲乏的发生率为52%~62%；3~4级为4%~8%。

三、少见不良反应和处理

包括神经系统毒性、呼吸系统毒性、肌肉骨骼毒性、皮肤毒性、心血管系统毒性、继发性恶性肿瘤。

1.神经系统毒性

机制：PARP1在维持昼夜节律基因的转录方面具有重要功能，PARP1的抑制会导致昼夜节律的关键转录成分失联，可能解释PARPi引起的头痛、失眠等神经症状。

2.呼吸系统毒性

机制：未明

3.骨骼肌肉毒性

4.心血管系统毒性

机制：未明，可能是脱靶效应，破坏多巴胺和去甲肾上腺素代谢导致。

5.继发性恶性肿瘤

骨髓增生异常综合征机制：与PARP抑制的主要作用有关——干扰DNA修复通路。

四、影响PARPi效果的其他因素

临床上，应用PARPi的患者存在依从性差异，一项美国调查显示，26.5%接受PARPi的患者存在依从性不佳，年龄、共病、保险计划或PARPi的起始年对依从性没有显著影响，PARPi药物选择、维持治疗时间长短可能与依从性不佳相关（p＜0.05）。因此，针对适合的患者，选择适合药物，或许能够改善患者依从性。

患者是治疗决策的重要环节，诊疗过程中，应当与患者良好沟通、共同决策。一篇发布与新英格兰医学杂志的综述强调了患者作为控制治疗一方，应与医生共同决策治疗的重要性：能够增加患者的知识，减少对治疗的焦虑，改善健康状况，减少治疗和成本的不必要变化，使治疗更符合患者的价值观。

五、总结

PARP捕获能力的高低可能是不同PARP抑制剂不良反应有差异的主要原因；PARP抑制剂的不良事件主要为可管理的1-2级；3级以上不良反应发生率低；因不良反应导致的治疗中断、药物减量或停药等事件较少；出现3-4级不良反应时，中断剂量，待症状恢复至≤1级，恢复原剂量或着减量治疗；让患者了解可能的不良反应，并管理患者预期很重要；同时，坚持常规随访，前12月需要至少每月1次全血细胞检测。

专家简介

陈亮主任

副主任医师，妇产科学博士，妇一科副主任。

山东第一医科大学硕士生导师。

中国抗癌协会妇科肿瘤委员会青年委员会委员。

国家癌症中心宫颈癌质控专业委员会委员。

中国研究型医院学会妇科肿瘤分会青委会委员。

山东省研究型医院协会卵巢癌多学科分子诊疗委员会副主任委员。

山东省疼痛研究会妇产科专业委员会青年委员会常委。

为首承担省级基金3项、省医科院课题1项，发表SCI文章5篇，中华类论文2篇，核心杂志文章多篇。自2009年9月于山东省肿瘤医院工作至今。擅长妇科恶性肿瘤的微创及开腹手术，放化疗等综合治疗。

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