睡眠有道|天津医科大学总医院神经内科睡眠系列大讲堂

编者按：

不宁腿综合征（RLS）是一种感觉运动障碍性疾病，其临床表现主要是傍晚或夜间出现强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望。RLS曾是一种难治性疾病，近年来，其发病机制、治疗方法和共病情况等均取得了新进展，但RLS的诊疗仍需要规范化，因此，我们来分享天津医科大学总医院吴伟主任授课视频整理出来的文章，本期内容分为两篇，今天分享的内容是针对不宁腿综合征的流行病学、发病机制、诊断等方面展开了详细的介绍。第二篇将于8月5日发布，敬请期待！

一、概述

不宁腿综合征（restlesslegssyndrome,RLS）又称为不安腿综合征，即Willis-Ekbom病（Willis-Ekbomdisease,WED），是临床上常见的一种感觉运动障碍性疾病。

不宁腿综合征的特点是在静卧或者夜间睡觉时出现不可抗拒的两腿酸、麻、胀、疼、冷等各种感觉不适，患者会通过按摩腿部肌肉，或者反复下地行走来解除病痛。

不宁腿综合征会严重影响患者的睡眠质量，且持续时间久，当得不到救治时，也会影响患者的情绪，并且还会出现各种认知障碍。

二、流行病学

在不宁腿综合征的流行病学方面，亚洲人群的整体患病率低于西方人群，为0.1%-3%。在我国，目前患病率还没有官方的数据，但从欧美国家来看，美国的患病率约为8%左右。

不宁腿综合征可以发生于任何年龄段，并且随着年龄的增长，其发病率也在逐渐升高。从性别方面来看，女性的患病率是男性的两倍。

三、分类

1.按病因分类

不宁腿综合征分为原发性和继发性两种类型。

原发性RLS：与基因的染色体变异有关。通常有家族史，大部分家族性RLS呈常染色体显性遗传，少数家系呈常染色体隐形遗传或孟德尔遗传模式。

继发性RLS：多数在40岁以后发病，与多种神经系统疾病（如脑卒中、脊髓疾病、帕金森病，阿尔茨海默病）、铁缺乏、妊娠或慢性的肾功能不全有关，部分药物或物质（尼古丁、酒精、咖啡、抗抑郁药物等）可能诱发或加重RLS症状。

2.按起病年龄分类

不宁腿综合征分为早发型和晚发型，以四十五岁为节点来进行划分。

早发型RLS（<45岁）：可能是家族性，同时外周铁缺乏更加显著，不同临床过程的周期性缓解常见于早发型RLS。

晚发型RLS（>45岁）：呈慢性进行性病程且症状更为严重。此外，晚发型RLS患者多存在恶化因素。

3.按病程分类

不宁腿综合征分为间歇发作型和慢性持续型。

间歇发作型RLS：在最近一年内，症状出现频率为平均每周少于2次，且一生中至少有5次RLS活动属于间歇发作型。

慢性持续型RLS：未经治疗的患者出现症状的频率平均每周2次或以上属于慢性持续型。

四、发病机制

根据目前研究现状来看，不宁腿综合征的发病机制尚不明确，目前普遍认同的观点与以下机制相关：

1.中枢神经系统铁缺乏

铁缺乏及铁功能代谢异常会引发体内的腺苷A1受体下调；多巴胺代谢功能异常；谷氨酸功能变化等。目前认为以上功能变化都与不宁腿的发病机制有关。

2.中枢神经系统多巴胺功能紊乱

经神经解剖学研究发现，间脑A11区、第三脑室旁A14区DA能神经元受累会引发一系列的症状和体征。另外还有很多多巴胺代谢异常与不宁腿发病相关联的证据。

3.遗传学

GWAS的研究发现易感性单核苷酸的多态性与不宁腿综合征的发病有关。目前已发现与不宁腿综合征发病有关的基因有19个。其中，最为多见的，也是在临床上检测的基因包括MEIS1、BTBD9等等。

而中国人群的研究发现，高度相关的基因主要还是以BTBD9和MAP2K5这几个基因高度相关。

4.神经环路异常

不宁腿综合征与中枢神经系统的很多环路失调有关，包括：

（1）中枢阿片系统异常。

（2）中枢神经系统下行抑制通路功能失调致脊髓神经元过度兴奋。这是导致不宁腿综合征发病的一个重要诱因。

（3）皮质-纹状体-丘脑-皮质环路网络功能失调。

（4）腺苷通路异常。

由于多个通路都与不宁腿综合征的发病有关，所以患者的发病机制不一定与任一因素有关，还可能是多种因素综合决定的。因此，在治疗上也会选择不同靶点的药物进行治疗。

五、诊断与评估

1.临床表现之典型症状

（1）典型表现：强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望，夜间睡眠或安静时出现或加重。

（2）症状描述：蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感等。

（3）发病部位：不适感，以小腿最为显著，也可累及身体其它部位，通常呈对称性。

（4）昼夜变化规律：腿部不适感多出现在傍晚或夜间，发作高峰为午夜与凌晨之间。

2.临床表现之伴随症状

（1）大部分不宁腿综合征患者伴随睡眠紊乱（如入睡困难、睡眠维持困难、睡眠期或清醒期周期性肢体运动）。

（2）伴发睡眠紊乱者常导致日间疲劳困倦、抑郁和焦虑。

（3）在儿童和成年不宁腿综合征患者中注意缺陷多动障碍（ADHD）患病率增加。

3.量表评估

当合并其它疾病（抑郁和焦虑等）时，临床需要同时结合相关量表共同评估，包括不宁腿综合征严重程度的量表、不宁腿综合征相关的生活质量的量表，以及量化恶化方面的量表。

4.辅助检查

（1）实验室检查：辅助检查主要是排除继发性因素，如血常规、血清铁蛋白、总铁结合度、转铁蛋白饱和度、血尿素氮、肌酐、血糖、糖化血红蛋白、相关基因学检测等。

（2）其它检查：

多导睡眠检测（PSG）：显示RLS患者的睡眠紊乱（睡眠潜伏期延长等）；辨别是否伴有（PLMS）。

制动试验（SIT）：评估清醒期周期性肢体运动（PLMW）和相关感觉症状。

下肢神经电生理和血管超声：有助于排除脊髓、周围神经病变、下肢血管病变激发的RLS。

其它相关影像学检查：黑质超声及相关影像学（VBM、DTI、fMRI、SPECT、PET）具有一定的诊断参考价值。

5.诊断标准

（1）根据国际不宁腿综合征研究小组在2012年制定的诊断标准，需要同时满足以下A、B、C。

A.有迫切需要活动腿部的欲望，通常伴腿部不适感或认为是由于腿部不适感所致，同时符合以下症状∶①症状在休息或不活动状态下出现或加重，如躺着或坐着；②运动可使症状部分或完全缓解，如行走或伸展腿部，至少活动时症状缓解；③症状全部或主要发生在傍晚或夜间。

B.上述症状不能由其它疾病或行为问题解释（如腿抽筋、姿势不适、肌痛、静脉曲张、下肢水肿、关节炎或习惯性踮脚）。

C.上述症状导致患者忧虑、苦恼、睡眠紊乱、或心理、躯体、社会、职业、教育、行为及其他重要功能障碍。

（2）诊断标准补充说明

如果出现以下情况，对支持临床诊断具有非常重要的作用。

A.有时没有腿部不适感也存在活动腿的冲动，有时也会累及手臂及身体其他部位。

B.对于儿童，问诊时需要考虑到儿童的特殊表达用语，并询问是否存在需要家人按摩方可入睡的现象。

C.对于存在认知障碍的老年患者，需要考虑可能存在摩擦肢体的行为征象。

D.当症状严重时，活动可能不能明显缓解RLS症状，但问诊提示既往出现过通过活动可缓解的情况。

E.RLS症状恶化时，在傍晚/夜间恶化可能并不明显，但问诊提示既往出现过傍晚/夜间加重的现象。

F.对于在某些遗传学或流行病学研究中，应用本诊断标准时去除C标准更为合适，但需做出明确说明。

（3）其它支持诊断的证据

多导睡眠检测（PSG）出现PLMS指数增高：70%-80%的成年RLS患者单夜PSG监测显示周期性肢体运动指数（PLMS）≥5次/h，可作为支持RLS诊断的证据。

另外，多巴胺制剂有效、RLS阳性家族史、缺少显著日间思睡都可以作为支持诊断不宁腿综合征的重要因素。

五、鉴别诊断

不宁腿综合征应该与一些静息状态时移动双腿强烈欲望的疾病相鉴别，如夜间痉挛、位置性腿部不适、静坐不能、外周神经系统病变、外周血管病变等疾病。

六、治疗

1.非药物治疗

（1）评估可能加重不宁腿综合征症状的潜在因素，尽可能消除或减少继发性因素的影响，这对治疗不宁腿综合征具有非常重要的意义。比如贫血的患者，此时改善缺铁性贫血是非常重要的；而对于病情较轻的患者，要尽量避免使用诱发或者是加重不宁腿综合征的药物（多巴胺受体拮抗剂、抗抑郁药、抗组胺药），另外，也要避免使用钙离子通道阻滞剂，同时要保持良好的睡眠卫生习惯。

（2）适当体育锻炼

渐进式有氧运动训练。

（3）物理疗法

包括穿戴使用气动压缩装置、近红外光照疗法、重复经颅磁刺激、重复经颅电刺激、震动垫等。

（4）针灸疗法

取穴主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉，对治疗不宁腿综合征也能起到一定的缓解作用。

2.药物治疗

治疗不宁腿综合征的药物主要有铁剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺能制剂、α2δ钙通道配体（代表药：普瑞巴林、加巴喷丁）、阿片类受体激动剂（代表药：美沙酮）、其它药物，包括睡眠类药物，以及苯二氮卓类镇静类的药物，对于治疗不宁腿综合征都可以起到一定作用，另外，抗癫痫的药物也有一定的效果。

（1）铁剂：指南中有明确的建议。当铁缺乏小于75微克每升时，此时需要及时补铁。首先推荐口服补铁，但当口服补铁无效时，可以考虑用静脉注射铁剂来作为替代的治疗方案。

（2）多巴胺受体激动剂：首选普拉克索，国产的是森福罗。它们是多巴胺的D1、D2、D3受体激动剂，效果非常好。在使用方面首选睡前服用（白天也可以使用），可以从小剂量开始，也可以加至一片，甚至于更高剂量。（普拉克索是唯一在中国获批RLS适应证的药物，且也是临床上常用药物，其治疗效果较好，但也有部分患者没有效果，还可能会出现症状加重）。另外，也可以选择罗匹尼罗，它是多巴胺D2和D3的受体，具有比较高的亲和力。除此之外，临床上使用头皮贴、罗替高汀这类药物，能透过皮肤吸收，比较持续，且药效很好。

（3）多巴胺能制剂：常用的有西宁、美多芭，常用于治疗帕金森，这些药物实际上对一部分患者有效，但是不作为临床首先药物推荐，这是因为此类药物在使用时，可能会很快的增加剂量，并且很快会出现恶化的情况，所以不作为一线的推荐治疗。

（4）α2δ钙通道配体：α2δ钙通道配体类的药物也可以作为不宁腿综合征的首选药物，包括普瑞巴林、加巴喷丁。临床上发现，有一部分用普拉克索无效的患者，或者是肾功能不全的一部分患者，还有发病和下行脊髓冲动抑制障碍的这部分患者，使用普瑞巴林这类药物效果往往是非常好的。

（5）阿片类受体激动剂：在治疗难治性的不宁腿综合征时会选择阿片类的受体激动剂，比如羟考酮。

（6）其它药物：如苯二氮卓类的氯硝西泮，以及镇静催眠类的药物等，对不宁腿综合征的治疗也有效果。另外，抗癫痫的药物，如卡马西平、奥卡西平，有时对部分患者也是有效的。

3.不宁腿综合征药物干预措施的风险和获益

治疗不宁腿综合征的各类药物，实际上有一定的副作用，也有一些风险和获益，比如左旋多巴，在使用药物的过程中会出现症状加重的情况，有的患者会出现日间冲动控制障碍，或者是白天过度困倦和思睡，还有的患者会出现消极情绪、体重增加，生活质量变化等。

而多巴胺受体激动剂，也有一部分患者会出现以上情况。δ配体这类药物相对效果恶化会少很多。所以在恶化时，临床医生可以交叉滴定使用配体类的药物。

4.常见并发症的处理

（1）症状恶化

症状恶化是随着多巴胺治疗得到初始改善之后发展的一种医源性的恶化。其表现为予以适当多巴胺能药后，症状仍持续加重；增加药物剂量后，症状仍持续加重；下午和（或）傍晚出现症状的时间提前；症状扩展至先前未受影响的部位；日间休息状态下，潜伏期缩短。

（2）症状恶化治疗流程

在使用药物治疗过程中，如果出现症状恶化的情况，首先可以减小剂量，或者交叉选用另外一种治疗不宁腿综合征的药物交叉滴定，也可以直接换成另外一种药物进行剂量滴定。其次可以将两种药物同时使用。如果在恶化时，以上方法都不起效时，也可以启用其他类的治疗手段，或者找出不宁腿综合征其他存在的潜在原因。

（3）冲动控制障碍

发病率：主要发生在接受多巴胺能制剂治疗的RLS患者中，发生率为6%-17%，大部分研究认为随药物剂量增加ICDs的发生率增加，女性发生率高于男性。

临床表现：在使用治疗不宁腿综合征的药物时，也会出现冲动控制障碍，可以表现为强迫性的赌博，性欲方面的变化、强迫性的购物，以及出现刻板样的动作。

处理方案：出现冲动控制障碍时，建议立刻停药，降低剂量，或者换用或者添用其他类型的药物进行治疗。

5.合并其它睡眠障碍的治疗

不宁腿综合征在诊治过程中往往会合并很多其他睡眠障碍，如失眠、OSA，即睡眠呼吸暂停综合征，还有一部分患者共病RBD，即RAM期的行为异常障碍。

（1）失眠：添加或换用短效GABA活性催眠药、α2δ钙通道配体治疗。

（2）OSA：推荐持续气道正压通气呼吸机治疗。由于恶化OSA，不推荐使用氯硝西泮改善RLS。

（3）RBD：推荐使用多巴胺受体激动剂，如普拉克索、罗替高汀等治疗，或者联合使用氯硝西泮。

6.合并其它疾病的治疗

合并其他疾病时，治疗其原发病是非常重要的。比如，卒中后的不宁腿综合征，需要抓紧治疗卒中；合并焦虑、抑郁的患者也可以选择药物对症治疗。

7.特定人群的治疗

特定人群的不宁腿综合征的治疗，在指南中也提出了相关建议，如孕期间或者哺乳期间，要注意铁的变化，此时口服铁剂是可以获益的，但其他药物是不推荐使用的。

儿童及青少年在用药上推荐首选补铁进行治疗，以及非药物的治疗。

慢性肾功能不全的患者，首先推荐使用加巴喷丁和铁剂，以及需要对肾功能不全进行治疗。

缺铁性贫血的患者，不宁腿综合征的发生率能达到30%左右，所以补铁是这部分患者改善不宁腿综合征症状非常重要的一个环节。

8.难治性不宁腿综合征的治疗

难治性不宁腿综合征的定义：尽管使用2种不同类别明确有效的治疗方式单药或联合治疗后，患者的RLS症状仍较严重或非常严重（IRLS量表平分≥20分），RLS症状持续存在或复发>1个月，且难治性RLS不符合症状恶化诊断标准。

治疗措施：积极寻找潜在病因，比如患者是否有器质性、精神因素、医源性因素、低铁蛋白等，如果有这些情况就需要进行相应的治疗。

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