孕筹帷幄|山大二院产科系列大课堂

编者按：妊娠合并骨髓增生异常综合征（MDS）临床比较少见，患者在临床中出血风险很高，严重者会危及孕产妇及胎儿的生命安全。今天和大家分享“孕筹帷幄山大二院产科系列大课堂”，产科主治医师张蕾老师的讲题“妊娠合并骨髓增生异常综合征”，下面我们一起来学习吧！

一．病例分析

病例介绍

基本信息：中年女性36岁汉族

出生及居住地：山东

主诉：停经17+1周，发现再障1年

现病史：

1．患者贫血病史8年，曾行输血治疗，口服中药治疗；

2．再障（外院骨穿诊断）病史1年，给予环孢素4粒口服每日一次；

3．发现怀孕后调整为环孢素2粒口服每日一次，治疗至今；

4．停经1＋月因感冒于外院查血常规：白细胞（WBC）1.74×109/L，红细胞（RBC）2.21×1012/L，血红蛋白（HB）79g/L，血小板（PLT）36×109/L，查血HCG（人绒毛膜促性腺激素）阳性，给予输血治疗。孕3＋月查血常规：白细胞1.93×109/L，红细胞1.44×1012/L，血红蛋白55g/L，血小板19×109/L，于外院再次输血治疗。输血情况不详；

5．停经2＋月出现妊娠反应，现可觉胎动；

6．今日就诊于产科门诊，查血常规：白细胞1.84×109/L，红细胞1.73×1012/L，血红蛋白62g/L，血小板17×109/L。

既往史：血液病病史同前。余无异常。

个人史：无异常。

月经及婚育史：初次月经16岁5-7天／29-30天，月经规律，量中等，无痛经。33岁结婚，G2P0A1L0，1年前因死胎引产1次。配偶体健。

家族史：无异常。

门诊MDT（多学科会诊）

产科：孕妇现孕周较小，病情较重，继续妊娠有病情进一步加重，致母儿生命危险可能，建议尽早终止妊娠。

血液科：再障诊断尚不明确，建议进一步查骨髓穿刺、基因检测明确诊断后决定下一步治疗，如继续妊娠，环孢素需加量至4粒每日一次，可能需多次输血治疗。

重症医学科：需进一步明确诊断。前次死胎不排除并发感染的可能。孕妇长期贫血且出现合并妊娠，心肺负荷重，全血细胞减少，继续妊娠有合并感染、出血、心肺功能受影响、胎死宫内可能。建议首先明确诊断，决定下一步诊疗方案。

入院后体格检查

T36.4℃P80次／分R20次／分BP112/64mmHg，查体未见明显阳性体征。

辅助检查：

B超（门诊）：中期妊娠，单活胎，双顶径38mm，股骨长23mm，胎心率158bpm，羊水深约46mm。

入院后次日复查血常规：血小板计数12×109/L，血红蛋白浓度52g/L，红细胞计数1.46×1012/L，白细胞计数1.25×109/L。

诊断与鉴别诊断

初步诊断：

1．再生障碍性贫血？

2.17+1周妊娠G2P0A1L0

3．高龄初产

如何明确诊断？鉴别诊断？——多学科会诊

辅助检查：

骨髓细胞学＋活检＋铁染色＋免疫分型

骨髓细胞染色体及基因测序

外周血T﹣大颗粒淋巴细胞白血病免疫分型

风湿系列＋抗磷脂综合征抗体

体液免疫五项、T/NK细胞亚群、CD55+CD59

Coombs＋糖水＋Hams试验

血沉、血清铁＋贫血标志物

尿Rous试验

腹部B超

阳性结果：

网织红细胞（末梢血）：高荧光强度网织红细胞比率9.20％个，网织红细胞百分率2.3％↑，网织红细胞计数34.70×109/L。

贫血标志物：促红细胞生成素（EPO）大于758.00mIU/ml↑，铁蛋白（Fer）1405.85ng/mL↑。

体液免疫五项：免疫球蛋白A0.66g/l↓，补体C40.493g/L↑，免疫球蛋白G6.49g/↓。

骨髓细胞流式细胞免疫荧光分析：送检标本中未检测到明显的急性白血病和高危MDS相关免疫表型异常证据；有核红细胞相对比例增多。

外周血流式细胞免疫荧光分析：可见1.43�3+CD57+T淋巴细胞，未见CD5/CD7表达减弱；请结合临床及TCR重排等结果综合考虑。

骨穿结果：

1．增生明显活跃，G=43%、E=32.5%、G/E=1.3:1；

2．粒系增生明显活跃，各期均见，原始细胞2%，早幼粒3%，各期中性粒细胞比值大致正常。部分中性粒细胞浆内颗粒较粗大。

3．红系增生明显活跃，早以下均见，比值大致正常。幼红细胞浆发育落后于核。

4．全片见巨核细胞15个，颗粒型12个，产板型3个，血小板少见。

5．查见组织细胞吞噬血细胞现象。血片：白细胞减低，比值形态大致正常，血小板少见。

意见：

1．请除外MDS（骨髓增生异常综合征）；

2．查见组织细胞吞噬血细胞现象。

染色体及基因测序结果

骨髓细胞染色体核型分析：

47，XX，+8(8)/46，XX（12）

未检测到dcI（20q）;未检测到del（5q）;未检测到﹣7/del（7q）

骨髓细胞的MDS相关基因突变检测：（31个基因全外显子序列）

ASXL1和WT1基因变异，临床意义不明，余未检测到变异。

诊断及处理

诊断：

MDS的可能性大

中高危白血病？

再障的可能性小

排除PNH（阵发性睡眠性血红尿蛋白）、自身免疫性疾病和T细胞白血病。

治疗：孕期支持治疗，定期化验检查，输注血液制品（孕妇无终止妊娠意愿）。

孕期保健：患者好转后出院。我院及当地医院产科门诊定期产检，血液科随诊，关注患者有无感染、出血、贫血、心肺功能异常等表现，与当地医院共同管理，与患者及家属做好宣教，告知注意事项。

患者在产检期间根据检查情况给予三次红细胞及血小板静脉输入。

第二次入院

主诉：停经31+4周，阴道流水2小时，阵发性下腹痛1小时（2月12日）。

入院查体：T35.8℃P86次／minR20次／minBP142/82mmHg

阴道检查：双足先露，S+1，阴道内可触及胎儿双足，宫颈开大3-4cm，胎膜已破。

辅助检查：

血常规（2022-02-10当地医院门诊）：WBC2.36×109/L，RBC2.07×1012/L，HGB69g/L，PLT3×109/L（02月11日于当地输注血小板）。

B超检查（2022-02-10本院门诊）：单胎头位，双顶径7.7cm，股骨5.8cm，羊水深度7.3cm。

入院诊断：

1．难免早产

2.31+4周妊娠G2P0A1L0LSA

3．骨髓增生异常综合征？

4．胎膜早破

5．血小板减少

6．重度贫血

7．高龄初产

8．球拍状胎盘？

诊疗经过及结局

于2022-02-12急查血小板27×109/L，血红蛋白57g/L。

在全麻下行剖宫产术，术中切口轻微渗血，手术顺利，共失血400ml。新生儿评分10分／1-10分钟，转新生儿科。

术中输血：红细胞4U，冷沉淀12U，血浆450ml，安返病房。

术0输血：红细胞4u，血小板1个治疗量；

术2输血：血小板1个治疗量。

术后8天刀口愈合良好，病情稳定，拆线出院。

MDS患者怀孕后三系细胞变化中：血小板的变化最为明显，其次是血红蛋白，再次是白细胞。

出院后治疗及随访

产后关于MDS于血液科继续随诊并治疗；

口服环孢素和达那唑；

新生儿出院后人工喂养，定期随访，现体健。

二．骨髓增生异常综合征（MDS）相关知识

1.定义

包含一组血液系统恶性肿瘤；

特征是克隆性造血、一种或多种血细胞减少及细胞成熟异常；

可能发生症状性贫血、感染、出血及转变为急性髓系白血病。

2.流行病学

最常见于老年人，风险随年龄增长而升高，但准确发病率尚不明确，估计年发病率为1-5/100000；

中位发病年龄为70岁，50岁前罕见发病，也有极少数儿童患病；

一项研究显示，在小于50岁的人群中，估计年发病率为0.5/100000；

大多数MDS好发于男性，但MDS伴单纯deI

好发于女性。

3.发病机制——不明

可能涉及骨髓微环境功能和造血干细胞的改变（造血干细胞突变中大部分是C至T取代——时钟样突变）；

常源自意义未明的克隆性造血（CHIP），CHIP中存在与MDS有关的突变，但无MDS的特征性表现（即髓系细胞发育异常和无效造血）；

突变导致造血细胞的生长和分化发生改变，从而导致骨髓中异常、未成熟髓系细胞堆积并损害正常造血过程。

4.MDS的细胞遗传学和分子遗传学

染色体异常：最常见的是del（5q）、-7或del（7g）、8﹣三体、del（20q）和Y染色体丢失。

基因突变：TET2、DNMT3A、LDH、ASXL1、SF3B1、SRSF2、RUNX1、TP53、RAS、FLT3。

5.临床表现

主诉和临床表现：与血细胞减少相关的表现；

疲乏、感染、瘀斑、苍白、呼吸困难、心动过速，感染或黏膜溃疡的表现，和／或出血或瘀斑。

部分患者可能出现脾肿大，但淋巴结肿大罕见。

6.辅助检查

血常规：（对产科来说比较重要，对病人来说最方便、经济实用的项目）

红细胞：患者几乎都存在贫血，通常伴有不成比例降低的网织红细胞反应；

贫血患者要区分原因：是营养素缺乏性贫血，还是罕见病引起的贫血。

平均红细胞容积（MCV）可能正常或反映大细胞性贫血；

红细胞分布宽度（RDW）通常增加，代表着红细胞大小差异增大，也称为红细胞大小不均症；

平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）通常正常，代表着血红蛋白与红细胞大小的比值正常。

白细胞减少：约50％的患者WBC计数减少，通常是由于中性粒细胞计数减少。健康孕妇孕期检查中WBC会略有升高，如果查血常规发现孕妇WBC减少一定要引起重视。

循环中可能存在未成熟的中性粒细胞（中幼粒细胞、早幼粒细胞和原始粒细胞），但原始细胞在白细胞分类计数中的比例小于20%。

血小板

约1/4的患者会出现不同水平的血小板减少；

单纯的血小板减少在MDS早期不常见；

血小板增多较少见。

与妊娠期血小板减少相鉴别：妊娠期一般是单纯血小板减少，MDS患者不会有单纯的血小板减少，还会伴随白细胞、血红蛋白等指标降低。

其他辅助检查：

血涂片

骨髓检查

形态学

细胞化学和免疫细胞化学检测流式细胞术

细胞遗传学及分子学特征。

7.鉴别诊断

与其他存在髓系细胞发育异常、血细胞减少和／或克隆性的疾病相鉴别：

营养缺乏，毒物暴露，药物及生物制剂，感染，先天性疾病；

再生障碍性贫血（AA）／阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）；

CHIP、AMI、MDS/MPN综合征；

部分疾病同时存在多种特征。

8.治疗及预后

妊娠合并MDS目前国内和国际上皆无相应诊治指南；

产科与血液科等相关专业联合，多学科共同管理，个体化治疗；

孕期加强产检次数，监测血压、血常规，注意孕妇症状及胎儿发育：孕妇有无感染、出血、贫血、心肺功能异常，胎儿有无发育迟缓等；

对症支持治疗，输注血液制品，维持其水平；具体的数值没有固定的参考值，结合患者孕前数值维持在她能耐受的水平；

分娩时机与分娩方式的选择：做好计划，和患者及家属做好沟通。

三．文献报道及相关知识

文献报道一

2005年1月至2014年9月，北京大学人民医院收治的全血细胞减少症孕妇106例，其中：

84例患者孕前发现全血细胞减少；

22例为孕期首次发现全血细胞减少；

64例被诊断为再生障碍性贫血；

30例为骨髓增生异常综合征；

2例为阵发性睡眠性血红蛋白尿；

4例脾功能亢进；

1例抗磷脂综合征；

其余5名患者的诊断不确定。

结论：

全血细胞减少症孕妇围产期不良并发症的发生率显著增加。

并发重度子痫前期、最低Hb低于70g/L和最低PLT低于20×109/L可能是围产期不良结局的独立危险因素。

文献报道二

Pregnancyandmyelodysplasticsyndrome:ananalysisoftheclinicalcharacteristics,maternalandfetaloutcomes:PekingUniversityPeople’sHospital

（北京大学人民医院：妊娠与骨髓增生异常综合征的临床特征、母婴结果分析）

1998-2013，25例妊娠合并MDS：

贫血的程度和并发妊娠期高血压疾病与母儿不良预后显著相关。

这25例妊娠合并MDS患者，两例遵从患者意愿，进行早期计划性流产；23例选择继续妊娠：其中两例胎死宫内，进行引产。

余21例活产，其中3例阴道分娩，2例产后出血；18例剖宫产，6例产后出血。

这21例患者，最早的31+3周、最晚39+5周依次分娩，其中13例足月产，8例早产；8例早产儿中：1例新生儿重度窒息死亡，这1例患者发生了重度肺部感染、左心衰和子痫前期；其余20例新生儿非常健康。

23例继续妊娠患者中，14例未出现其他并发症，3例GDM，6例妊娠高血压疾病，其中5例子痫前期，1例肺部感染及左心衰竭，1例肾病综合征。

综合来看，23例患者中，9例出现了比较严重的并发症，发生不良妊娠的风险很高。

血液科对25例患者进行了2-14年随访，4例失访，1例在产后3个月发展为急性白血病，20例病情稳定好转，其中17例子代无血液系统疾病，发育正常。

由此可见，妊娠合并MDS患者，生产后大多数患者病情趋于稳定，逐渐好转。

文献报道三

女，23岁，因“停经26＋5周，鼻出血5小时”入院。

由骨髓穿刺确诊的MDS病史10年，口服中药和激素，对症输血治疗；孕期反复发作牙龈出血和鼻出血。

T39.7C

心率127次／分

呼吸25次／分

血压131/64mmHg。

全身散在瘀点和瘀斑，牙龈、鼻及阴道出血；

超声胎儿符合24周。

患者住院后查血红蛋白28G/L，血小板2×109/L，病情危急，胎儿发育迟缓，医生建议引产终止妊娠，在终止妊娠前连续四天给予输入血小板及红细胞，但血小板和红细胞仍不见回升，于是请血液科会诊，血液科医生推测患者体内可能有大量抗血小板抗体，第五天给予交叉配合实验之后的血小板，之后复查血小板回升，第六天患者血红蛋白43G/L，血小板47×109/L，符合引产条件。为保证患者生命安全，再次给予交叉配合实验后血小板输入。

患者引产后第一天，查血小板40×109/L，血红蛋白43G/L，再次给予红细胞输入，随后血小板和血红蛋白稳定在和产前相比相对好的状态。

MDS与妊娠之间的影响

妊娠对MDS的影响并无一致性结论：进展到AML（急性髓系白血病）或稳定至产后缓解；

孕期病情加重产后缓解？有这种可能性存在。

MDS导致妊娠期不良结局的风险：也许与血细胞减少的严重程度有关系。

在该病例中，妊娠之后三系细胞下降中，血小板的下降最为明显，其次为红细胞和血红蛋白，原因是什么？

所有无并发症妊娠女性均会出现血小板计数轻度降低。其机制可能涉及妊娠期血容量增加、血小板积聚于脾脏和胎盘循环。

MDS患者在孕期体检时，医生应高度警惕，注意血小板的变化，关注出血情况。

孕期与分娩期的处理——个体化方案

继续妊娠与终止妊娠的选择；

规律产检，监测血常规的变化，关注胎儿发育；对症支持治疗（可选择交叉配合的血小板）。

血小板降至多少需要给予处置？

参考ITP的指南：有出血症状、血小板计数降至30×109/L以下时开始治疗；根据患者自身情况、症状来决定是否进行血小板的输入。

分娩期的处理：维持血小板与血红蛋白的水平；硬膜外麻醉血小板不低于70x109/L，剖宫产不低于50x109/L，阴道分娩不低于20-30x109/L。

实际情况中，患者血细胞值可能更低，根据患者情况，制定个体化治疗方式，保证患者生命安全。

总结

妊娠合并MDS为产科的罕见合并症，对产科医生而言具有挑战；

无诊疗规范可遵循，多学科共同管理，根据病情制定个体化治疗方案；

病情复杂且危重，孕期可能会加重，亦可能导致不良妊娠结局；

和患者及家属做好沟通，告知疾病的严重性，是否妊娠的意愿；

分娩期管理需考虑到孕周、出血的风险及对出血的耐受而选择分娩方式；

多数病例产后MDS病情可缓解。

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