孕筹帷幄|山大二院产科系列大课堂

“孕筹帷幄|山大二院产科系列大课堂”第四课上，范明华教授围绕着“抗磷脂综合征与妊娠”的相关内容进行授课。

编者按：产科抗磷脂综合征以复发性流产、10周以上不明原因死胎、早发子痫前期和胎盘功能不全为临床表现，确定有抗磷脂抗体持续存在，无论是否伴有血栓或血栓形成病史，再次妊娠不良结局风险显著增加。今天我们分享一篇山东大学第二医院产科范明华教授关于抗磷脂综合征与妊娠的文章，本文从产科抗磷脂综合征的诊断标准、监测以及治疗方法等方面展开了阐述。

一、抗磷脂综合征与妊娠

1、抗磷脂综合征定义

抗磷脂综合征（Antiphospholipidsyndrome，APS）是一种系统性自身免疫性疾病，特征是持续存在抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL），且发生静脉或动脉血栓和/或妊娠丢失。

aPLs是针对磷脂、磷脂结合蛋白及磷脂-磷脂结合蛋白复合物的抗体；妊娠期应关注的几种主要aPLs为：狼疮抗凝物质（lupusanticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，aCL）和β2糖蛋白I抗体(Anti-β2glycoproteinIantibody，antiβ2GPIAb），及其它抗磷脂抗体。

以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（OAPS），值得注意的是，健康人也可能有aPLs。

妊娠期治疗APS可减少血栓形成发生率，还可能会降低出现不良妊娠结局的风险。

2、aPLs发病机制

aPLs导致胎盘血栓形成和血管功能不全，但是并非所有受累胎盘都存在血栓形成或梗死的征象，大量证据表明胎盘部位补体激活的炎症反应OAPS主因之一（晚期妊娠丢失）。

aPLs可降低滋养细胞生存能力、滋养细胞合体化及侵袭能力是另一个重要原因（早期妊娠丢失）。

3、抗磷脂综合征诊断标准

诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。

临床标准

动脉或静脉血栓形成和/或特定不良妊娠结局。

（1）血管性血栓

任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件，且血栓事件必须有影像学或组织学证实。组织病理学如有血栓形成，且血栓部位的血管壁无血管炎表现。

（2）病理妊娠

①在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常。

②在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位数以下）所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产。

③在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产。必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常。

实验室标准

有相关抗体（通常称为aPL）的实验室证据。

（1）血浆中狼疮抗凝物（LA）2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周；

（2）采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（aCL）。

IgG型aCL＞40GPL（1GPL即1μg/ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性），IgM型aCL＞40MPL（1MPL即1μg/ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性），或滴度＞第99百分位数；至少间隔12周发现2次。

（3）用ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPIAb）。滴度＞第99百分位数），至少间隔12周发现2次。

二、产科抗磷脂综合征（OAPS）

1、产科抗磷脂综合征的定义

以复发性流产、10周以上不明原因死胎、早发子痫前期和胎盘功能不全为临床表现，确定有抗磷脂抗体持续存在，无论是否伴有血栓或血栓形成病史，再次妊娠不良结局风险显著增加。

2、NOAPS诊断标准

非典型OAPS（NOAPS）：部分OAPS仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准。

实验室检查

（1）具有APS中的临床表现标准与不典型的实验室检查：

①2次非典型或典型aPLs阳性，但检测时间间隔小于12周；

②IgG/IgM型aCL和/或anti-β2GPIAb为：20~39GPL/MPL或滴度为第95~99百分位数；

③非典型aPLs：抗β2GPI结构域1抗体、抗凝血酶原抗体(aPT)、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体(aPS/PT)、或其他aPLs。

临床表现

（2）具有APS中的实验室标准与不典型的临床表现：

①连续2次不明原因流产；

②3次及以上非连续不明原因流产；

③晚发型子痫前期，胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产。

3、经典抗磷脂抗体

（1）IgM或IgG型aCL：aCL的测定是使用心磷脂作为抗原，对APS的诊断具有高度敏感性，但在感染、肿瘤或其他自身免疫疾病中出现假阳性结果。

•最高的阳性率80-90%；

•IgG型与血栓形成相关，IgG型滴度与脑血栓风险相关；

•IgG型对习惯性流产预测及特异性强；

•IgM型与习惯性流产和胎死宫内更密切。

（2）IgM或IgG型抗β2GPI抗体：与OAPS患者的血栓形成和妊娠丢失均相关；其特异性较高，敏感性略差。

•特异性高于抗心磷脂抗体；

•阳性率较差60-90%；

•与血栓和病态妊娠相关性高于抗心磷脂抗体；

•与狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体三者同时阳性是复发性流产独立危险因素。

（3）LA：是针对磷脂结合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM或两者混合型的aPLs，在体内促进血栓形成，在体外实验中可以延长凝血时间。

•特异性高于抗心磷脂抗体，阳性率50%；

•与反复血栓形成及病态妊娠相关；

•阳性者发生不良妊娠风险最高。

检测LA的试验：

•APTT延长：可能存在LA，凝血因子缺乏，纤溶活力增强，抗凝药物（普通肝素、华法林）。

•dRVVT（Russell蝰蛇毒稀释时间）正常：标准化=筛查试验/确认试验<1.2。

•SCT（二氧化硅凝血时间）正常：标准化=筛查试验/确认试验<1.16。

4、非经典抗磷脂抗体

（1）抗β2GPI结构域1抗体：β2GPI具有五个结构域，第一结构域的抗体更具致病性。

•阳性率27-85%；

•与血栓及病态妊娠相关；

•IgG亚型与大于10周的胎停及小于34周的早产显著相关；

•可能成为APS诊断及风险评估工具。

（2）抗凝血酶原抗体（aPT）和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体（aPS/PT）：两种抗体，凝血酶原是第二位的主要抗原靶点。

•阳性率50-90%；

•与血栓及病态妊娠强相关；

•与早期复发性流产、大于10周的流产等显著相关；

•与LA相关性很好，检测方法简单，不受抗凝药物影响；

•可能成为APS诊断及风险评估工具。

（3）其它抗磷脂抗体：对于已经确诊APS的患者，或者不具备APS典型临床特征的一般人群，不推荐进行常规检测。

•抗磷脂酰乙醇胺抗体；

•抗波形蛋白抗体；

•抗膜联蛋白A5抗体和抗膜联蛋白A2抗体；

•抗蛋白C抗体及抗蛋白S抗体；

•IgA型抗磷脂抗体：与产科不良妊娠结局相关性不确定。

三、OAPS的监测

1、风险评估

aPLs阳性的种类、组合以及抗体滴度在孕产妇血栓形成或不良妊娠发生的风险上是不同的。

高风险：

•LA是影响OAPS预后的独立的风险因素，伴有LA阳性的患者更容易出现不良妊娠结局；

•中高滴度的单独IgGaCL或单独IgMβ2GPI抗体；

•双重阳性（LA和aCL或抗β2GPI抗体）、三重阳性（LA、aCL和抗β2GPI抗体）；

•既往有血栓史或病理妊娠史的OAPS患者；

•APS合并SLE或其它自身免疫性疾病。

低风险：

•单独aCL或抗β2GPI抗体低滴度或阳性，尤其是是暂时阳性者。

2、产前母亲和胎儿监测

（1）目前没有高质量的数据作为母亲和胎儿监测推荐的基础。

ACR生殖健康指南为下列推荐提供了支持性数据：

•基线时的血小板计数、血清肌酐浓度、尿蛋白/肌酐比值、血清ALT和AST，以便当APS病情活动或者妊娠晚期发生其他并发症时可进行前后比较。

•筛查抗SSA和抗SSB抗体，因其可能导致胎儿心脏传导阻滞。如果存在一种aPL，则可能也存在自身免疫性抗体，这些抗体对胎儿/新生儿有影响。

•孕20周前(最好是在早孕)进行超声检查，以确定预产期。从孕28周开始，每3-4周进行1次超声检查，评估胎儿生长和羊水量。

•由于产前胎儿死亡风险增加，针对存在高风险的APS患者，从孕32周开始，每周进行1次或2次胎儿总体健康状况检查(无应激试验和/或生物物理评分/羊水量的监测)。

（2）aPLs阳性但无APS孕妇：

•对于aPL阳性但不满足APS诊断标准的孕妇，不清楚其发生病理妊娠的风险是否增加。但现有证据表明该群体的不良妊娠风险几乎没有增加。

•对于aPL阳性但无血栓形成个人史的孕妇，首次血栓形成的风险亦不明确。

•没有可靠证据表明aPL阳性与下列情况有关：原发性不孕、体外受精(invitrofertilization,IVF)失败，或者轻度或近足月/足月子痫前期。

•aPL阳性女性IVF：是否给予预防性抗血栓治疗，仍有争议。

•APS女性IVF：建议取卵前后换成普通肝素，受孕后更换为LMWH，以预防促排取卵引起的高凝状态诱发的血栓形成。

（3）抗磷脂综合征与妊娠-新生儿APS

定义和成人相同，新生儿的aPLs几乎都来自母亲抗体经胎盘转移，到6-12月龄时，被动获得的aPLs会完全消失，因此其可能与内源性抗体的意义不同。新生儿APS罕见。

四、OAPS的治疗

1、妊娠前治疗

对于计划妊娠的所有产科APS患者，建议每天应用小剂量阿司匹林50-100mg并在在整个妊娠期间的维持（36周-37周停药）。

在常规治疗没有奏效的产科APS中，建议在妊娠前开始加用硫酸羟氯喹。

2、妊娠期治疗

对于产科APS患者，在孕前LDA的基础上，尽早确诊妊娠并加用LMWH，LMWH剂量和在妊娠期应用时间应根据患者风险进行个体化处理。

低风险：预防剂量LMWH，对于仅有复发性流产史者（小于10周），LMWH用至妊娠12周结束；对有妊娠并发症史者或多次大于10周的自然流产，LMWH在整个妊娠期维持应用。

高风险：预防或治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用。

（1）既往血栓形成史和妊娠期血栓者

既往血栓形成史和妊娠期血栓者，中等剂量或治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用。

妊娠前有血栓病史用维生素K拮抗剂(AVK)者，尽早在确定妊娠后换为LMWH。合并SLE或其他自身免疫性疾病者，在风湿免疫科治疗的基础上，预防或中等剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用抗磷脂综合征与妊娠-OAPS的治疗。

（2）常规治疗效果不佳的产科APS

对于常规治疗没有奏效的产科APS，在妊娠前开始使用LDA和羟氯喹的基础上，在妊娠期间加用泼尼松或同等剂量的糖皮质激素。

•可以在其他治疗方法的未能奏效情况下考虑使用静脉注射免疫球蛋白；

•不建议首次治疗时使用静脉注射免疫球蛋白；

•必要时刻考虑其它免疫治疗。

（3）单纯aPLs阳性

对于单纯aPLs阳性，无血栓形成、无自身免疫性疾病或不良妊娠结局史的孕妇：用药干预是有争议的。

低风险：整个妊娠期应给予LDA治疗。

高风险：整个妊娠期应给予LDA加预防剂量LMWH治疗。

3、OAPS的治疗

对于NOAPS:根据个体化风险（aPLs风险高低，有无自身免疫性疾病，以及妊娠丢失或血栓形成的其他风险因素），单独使用LDA或LDA联合预防剂量或中等剂量LWMH。

小剂量阿司匹林(LDA):

•抑制炎性物质生成和并使其加速灭活，稳定溶酶体膜；

•抑制血小板聚集和血小板环氧化酶活性，减少前列腺素的生成；

•每日50-100mg，睡前口服一次；

•根据患者的药物耐受、有无粘膜出血或宫腔及阴道出血等确定剂量抗磷脂综合征与妊娠-OAPS的治疗。

低分子肝素(LMWH)：

除具有抗血栓作用外，还具有广泛的抗炎和免疫调节特性；

肝素给药的开始时间是其有效性的决定性因素，应该尽早确定妊娠给药。

ACOG建议LMWH治疗方案如下:

•预防剂量：依诺肝素40mgihqd；达肝素5000IUihqd；那屈肝素2850IUihqd；

•中等剂量：依诺肝素40mgihq12h；达肝素5000IUihq12h；

•治疗剂量（调整剂量）：依诺肝素1mg/kgihq12h；达肝素200IU/kgihqd，或100IU/kgihq12h。

免疫抑制剂：

羟氯喹(HCQ)：

•具有抗炎、免疫调节和抗血小板特性；

•降低LA活性以及APL的抗体效应；

•特别是在孕前开始使用，对难治性APS患者有作用；

•每天100-200mg口服bid。

糖皮质激素：

•抑制补体途径并减少NK细胞的数量，特别是合并自身免疫性疾病时；

•小剂量使用：早孕时泼尼松≤15mg口服qd。

4、停药时机

中等或治疗剂量LMWH停药24小时（预防剂量至少12小时）即可保障分娩及麻醉安全。

对于没有血栓病史的女性，在妊娠36周后的任何时间都可以停用低剂量LDA。在分娩前7至10天停用LDA可避免围手术期出血增加。长期使用ASA导致的手术期出血是轻微的。

既往有严重动脉血栓并发症（如中风或心肌梗塞）病史的女性，不建议在分娩期停药。因为降低严重并发症风险的潜在益处超过切口出血的小风险。

关于侵入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，LMWH应在手术前至少12小时暂停，并在穿刺后6-12小时后恢复，以减少出血风险。

5、终止妊娠时机及处理

产科APS并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐在妊娠39周计划分娩（个体化方案）。

如果发生子痫前期和胎盘功能不全的临床表现，根据产科指征处理抗磷脂综合征与妊娠-OAPS的治疗。

6、产褥期治疗

对于OAPS的女性，在分娩后使用预防性剂量LMWH进行的血栓预防至少6周（个体化）。

既往血栓形成史和妊娠期血栓者，中等剂量或治疗剂量LMWH，在分娩后至少6-12周(个体化)。

妊娠前有血栓病史用AVK者，在妊娠期换用治疗剂量LMWH，并在分娩后尽快重新开始AVK。

对于单纯抗磷脂抗体阳性和非标准OAPS，根据其他血栓高风险因素个体化采用预防剂量LMWH或其他预防血栓措施。

7、需要筛查的不良妊娠期人群

（1）标准化临床表现

死胎：1次≤大于10周死胎（不明原因，胎儿形态正常）；

早产：小于34周的早产（原因：子痫前期重度、严重胎盘功能不全）；

流产：3次≤小于10周的不明原因的自然流产（除外母体解剖、性激素、染色体异常）；

血管性栓塞。

（2）非标准化临床表现

晚期早产（34-36周）；

子痫前期重度；

胎盘早剥；

2次不明原因流产（除外母体解剖、性激素、染色体异常）；

3次不连续流产（除外母体解剖、性激素、染色体异常）；

2次≤不明原因辅助生殖技术失败。

总结

OAPS妊娠结束的管理

•对于单纯产科APS患者，血栓形成风险高于一般人群，建议产后进行随访；

•确定是否存在高血压、糖尿病、运动少，肥胖，吸烟，血脂异常等情况，并告知消除或控制现有的心血管危险因素；

•没有确凿的证据表明是否应该对LA阳性或具有三重抗体阳性的患者在产后6-12周后继续使用LMWH。

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