一周异课|山东省立医院内异症特色门诊大讲堂

子宫内膜异位症（EMs）是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆内膜以外的其他部位，生长并浸润其他组织。EMs虽然是良性病变，但具有恶性肿瘤的生物学行为特性，EMs是长期慢性炎症性疾病，有恶变倾向。并且，随着目前国内外学者的深入研究，发现EMs恶变率也逐渐升高。因此，提出子宫内膜异位症相关性卵巢癌（EAOC）。EAOC的定义是指组织学上与EMs密切相关，从发生机制上可能从EMs恶变而来，以透明细胞癌和子宫内膜样癌为主要病理类型的一组特殊的卵巢上皮癌。

1925年，Sampson首先提出了子宫内膜异位症的恶变的概念，提出了子宫内膜异位症相关卵巢癌，初步统计认为EMs的恶变率低于1%。近年来随着研究的深入，发现EMs的恶变率可能远高于此。

一、研究进展

1、EAOC的诊断标准

Sampson于1925年提出的EAOC的诊断标准较为严格：①恶变组织与异位内膜并存于同一病变；②恶变组织与异位内膜两者间具有组织学相关性；③排除其他部位肿瘤转移可能。1953年，Scott对此提出了补充：④镜下可见异位子宫内膜和恶变组织间的组织连续性。

对于一些不明确的EAOC，VanGorp提出分类标准：A类：卵巢癌与子宫内膜异位症发生在同侧卵巢，且存在着病理连续性；B类：卵巢癌与子宫内膜异位症发生在同侧卵巢，但并不存在着病理连续性；C类：卵巢癌与子宫内膜异位症发生在对侧卵巢或子宫、输卵管、宫旁组织、肠道、腹膜、网膜、阑尾、子宫骶韧带等性腺外器官。

2、EAOC的演变

为了避免EMs恶变诊断的局限性，将EMs恶变为卵巢癌及EMs合并卵巢癌统称为EAOC。EAOC相对于non-EAOC具有独特的发病机理、临床病理特征以及预后，目前是否将EAOC列入为特殊卵巢癌类型，甚至是定义为一种新的病理类型，尚无定论。

3、EAOC的发病率

内异症患者中卵巢癌总的发病风险为1.3~1.9；内异症相关性不孕症患者中卵巢癌的相对危险度为2.7；内异症病史超过10年则相对危险度上升至4.2，在大于50岁的内异症患者中升高13%；有内异症病史的患者罹患卵巢透明细胞癌的风险上升3倍，子宫内膜样癌的风险升高2倍。

图1子宫内膜异位症中恶性肿瘤的发病率

一项研究在1950~2002年间对子宫内膜异位症中恶性肿瘤的发病率做出统计，结果表明，对子宫内膜异位症相关恶性肿瘤的认识不同，统计出的发病率也不相同。

图2子宫内膜异位症患者子宫内膜样癌和透明细胞癌的发生风险

相关研究表明，子宫内膜异位症患者罹患子宫内膜样癌和透明细胞癌的发生风险较高。

图3子宫内膜异位症的危险因素

北京朝阳医院对375例卵巢透明细胞癌临床数据总结，对不同分期、年龄、绝经前后与子宫内膜异位症相关性的研究分析。

图4子宫内膜异位症患者发生相关卵巢癌风险的流行病学研究

根据跨度11.4年，超过20000个患者样本的子宫内膜异位症患者发生相关卵巢癌风险的深入研究，数据统计结果为：发生卵巢癌的风险为1.2，子宫内膜异位症超过10年发生卵巢癌的风险为1.9，更长期的子宫内膜异位症患者发生卵巢癌的风险为4.2，合并不孕发生卵巢癌的风险为2.5。

4、EAOC的漏诊

实际临床工作观察中，EAOC的发病率远远高于子宫内膜异位症恶变的发病率。只有部分EAOC患者被诊断，漏诊原因可能为：①癌灶生长破坏了起源的子宫内膜异位病灶；②病理取材局限，未将癌灶和异位病灶同时取出；③病理医师诊断技术差异，因而漏诊。

5、EAOC的恶性内膜细胞起源假说

“先异位，后恶变”：典型的良性原位内膜通过经血逆流进入盆腔，形成了粘连和不断增殖的子宫内膜异位症，随后由于异位内膜细胞突变，使其侵袭性不断增加，子宫内膜异位症最终发生了恶变。

“先恶变，后异位”：宫腔内的在位内膜已经发生了潜在恶变，通过输卵管进入盆腔中，形成了子宫内膜异位症及恶性肿瘤（原位子宫内膜异位症决定论）。

子宫内膜异位症分化为两种组织是一个性激素调控的“双元模型”：雌孕激素受体阳性的子宫内膜异位灶受雌激素长期刺激而恶变形成激素依赖性子宫内膜样癌；雌孕激素受体阴性的萎缩性异位子宫内膜受氧化应激长期刺激而恶变形成非激素依赖性透明细胞癌。

不典型子宫内膜异位症：1988年，LaGrenade等首次报道了发生在卵巢的不典型子宫内膜异位症，并提出不典型子宫内膜异位症可能与EAOC的发生有关。大量的病理学和分子生物学研究都证实了不典型卵巢子宫内膜异位囊肿在恶变形成卵巢恶性肿瘤的过程中起着十分重要的作用。

6、EAOC病理特点

研究表明任何部位的异位内膜都有可能发生恶变，约80%的子宫内膜异位症恶变（EAM）发生在卵巢；性腺外EAM最常见的发病部位是乙状结肠、结肠、直肠阴道隔、盆腔腹膜等，这些也是深部子宫内膜异位症最易侵犯的部位，子宫内膜异位症在卵巢部位发生的恶变病理类型以子宫内膜样癌和透明细胞癌最为常见；性腺外器官发生的恶变病理类型则以透明细胞癌、癌肉瘤较为常见。

卵巢上皮性癌的分类有以下几种：浆液性囊腺癌：占卵巢恶性肿瘤的40%~50%；粘液性囊腺癌：占恶性肿瘤的10%；卵巢子宫内膜样癌：约占原发性卵巢恶性肿瘤的10%~24%；透明细胞肿瘤：占卵巢癌5%~11%。常合子宫内膜异位症；移行细胞肿瘤，混合性细胞肿瘤，鳞状细胞肿瘤，未分化癌。研究表明，EMs与卵巢子宫内膜样癌、透明细胞肿瘤密切相关。

子宫内膜异位症恶变的病理机制尚未明确，但是在分子生物学方面取得了较大进展，研究证明抑癌基因PTEN、AT富集相互作用结构域1A（ARID1A）基因ADID1A缺失，原癌基因KRAS、CTNNB1活化与子宫内膜异位症恶变有关。这些研究成果可能成为筛查子宫内膜异位症恶变高危人群的有效标志物，可能成为EAM治疗的新靶点。

7、EAOC病因

①PTEN基因突变：PTEN突变导致PI3K-AKT通路激活。PTEN基因的失活在卵巢子宫内膜样癌、卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜异位症的癌变过程中发挥相似或相同的作用，其结果表明肿瘤抑制基因PTEN的失活是肿瘤发生的早期事件。

②Wnt/β-catenin：CTNNB1基因编码的β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的枢纽分子。而正常非增殖细胞中缺乏Wnt信号。发现CTNNB1突变仅在子宫内膜样卵巢癌中发现，而在其他类型的卵巢中并未发现，所以CTNNB1突变是子宫内膜样卵巢癌特征性指标。

③TP53（编码肿瘤抑制蛋白p53）：严重或晚期的EMs通常出现TP53基因突变，提示TP53在卵巢EMs恶变为卵巢癌中起重要作用。通过比较典型EMs、非典型EMs、卵巢癌中p53蛋白表达量，进一步证明TP53编码的p53蛋白可能通过其独特的生物学途径参与EMs发病和恶变过程。

图5子宫内膜异位症恶变相关的分子生物学研究

④KRAS突变：Kras是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras。Stewart等发现，29%的EAOC发生KRAS突变，但仅在3%的non-EAOC发现此突变，提示KRAS基因突变与EAOC中的内膜样腺癌的发生有关，在疾病的发展中起重要作用。

⑤众多研究表明ARID1A突变常发生于卵巢癌，特别是EAOC中，约40%~57%透明细胞性卵巢癌和30%低级别子宫内膜样卵巢癌中可发现ARID1A基因突变。Wiegand等通过前期沉默ARID1A基因导致BAF250a蛋白丢失比较肿瘤发生率，发现ARID1A突变和BAF250a丢失可被看作是肿瘤出现前发生的病变。

⑥微小RNA（miRNA）:对EMs、EAOC、浆液性卵巢癌和健康女性的血液样本中的miRNA进行检测，比较后发现联合检测miR-16、miR-21、miR-191、miR195，对辨别EMs、EAOC、浆液性卵巢癌的特异度和敏感度均较高，同时miRNA水平可反映EMs从良性病变转化为非典型病变，再最终转化为卵巢癌的病理过程。

⑦炎症免疫因素：多种炎症因子MMP-3，IL-2，IL-4，IL-6和TNF-α参与EMs病灶的形成。免疫细胞和炎症细胞因子可促进EAOC的发生发展。

⑧氧化应激：磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、HIF-1α和葡萄糖转运蛋白1（Glut1）在EMs、非典型EMs和EAOC中的卵巢透明细胞癌中含量增加。EAOC可能与抗氧化剂（包括血红素加氧酶、细胞色素P450家族，谷胱甘肽转移酶家族）的增强有关。

⑨雌激素：EMs组织中芳香化霉表达异常，芳香化霉可将睾酮转化为雌二醇，并将雄烯二酮转化为雌酮。在正常组织中，17β-羟类固醇脱氢酶-2（17β-hydroxysteroiddehydrogenasetype2,17β-HSD-2）可将雌二醇转化为活性较低的雌酮，但由于EMs组织中此酶表达不足，因此过多的雌激素导致EMs恶化。前列腺素E2（PGE2）能增强芳香化酶活性，进一步增加激素过多症状。

8、EAOC的高危因素和保护因素

子宫内膜异位症是长期炎性疾病，对患者的长期管理中应特别重视其高危因素，提示子宫内膜异位症会发生恶变。经研究发现，囊肿直径较大和绝经状态是影响子宫内膜异位症恶变的独立高危因素；内源性及外源性高雌激素作用、肥胖或外源性应用单纯雌激素治疗显著增加了EAOC的发病风险。

EAOC发生的具体风险因素有：①年龄：EAOC患者较non-EAOC年轻，其年龄集中在45~55岁，且有卵巢型内异症病史10~15年的患者卵巢癌发生风险最高；②绝经后发生或持续存在内异症；③包块大小：当卵巢包块最大径≥8cm时，其敏感度为60%，特异度为82.8%，约登指数最大（0.428），为最佳风险评估临界值；④EAOC患者在诊断卵巢型内异症后的半年内包块增大了1倍；⑤子宫内膜异常，EAOC患者合并子宫内膜异常患者比例明显高于单纯内异症患者，EAOC与高水平雌激素相关；⑥与病灶起源相关：研究发现，内异症患者的在位内膜存在内在的分子异常，对于≥45岁的内异症患者，随诊中需关注子宫内膜异常情况。若存在异常子宫出血、月经异常或超声检查提示子宫内膜异常，应予诊刮。

子宫内膜异位症恶变的保护因素：通过研究发现，口服避孕药、分娩、输卵管结扎或切除、单侧附件切除术、子宫切除等对子宫内膜异位症恶变有保护性作用。

相关研究表明，卵巢癌发生风险与激素代替治疗有相关性，避孕可以显著减少子宫内膜异位症相关卵巢癌发生风险，激素替代治疗会增加相关风险。

图6卵巢癌风险增加或复发分别与子宫内膜异位症、避孕、绝经激素治疗相关。

二、诊断

1、实验室检查：

在临床观察当中，除了形态大小以外，实验室检查是EAOC诊断重要的方面。血清CA125水平：血清CA125被作为内异症和卵巢癌的观察指标之一。EAOC患者的血清CA125水平较non-EAOC低，且EAOC患者的血清CA125水平更多处于正常范围内。血清CA125水平对内异症恶变的诊断缺乏特异性，其风险评估临界值为43~165kU/L。此外，应用人附睾蛋白4（HE4）或基于血清CA125和HE4水平计算的卵巢癌风险预测模型（riskofovarianmalignancyalgorithm，ROMA）作为观察指标。

2、影像学检查：

超声是EMs首选的影像学检查方法。在巧囊和EAOC中均可见囊壁结节和乳头状突起。磁共振成像（MRI）对鉴别巧囊和EAOC有重要的临床意义。EAOC患者的囊肿直径和囊肿壁内结节更大，壁结节的高度（＞1.5cm）、高度-宽度比（height-widthratio,HWR）（＞0.9）和囊肿最大直径（＞7.9cm）是区分EAOC与巧囊的独立预测因子。

三、治疗

EAOC采取以手术治疗为主，辅以术后化疗的治疗方案。对EAOC的靶向治疗、早期预防治疗同样重要。对EAOC进行术后化疗，目前多主张采用紫杉醇加铂类方案，但效果不理想。具体的化疗方案和手术方式参照卵巢癌。

手术方式：按FIGO的临床分期，Ⅰ期应采用全面分期手术，手术范围包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾切除及双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术。临床分期为Ⅰa期分化好（G1）的EAOC，若为年轻、有生育要求患者，可行单侧附件切除，保留生育功能。Ⅰ期患者，约10%有淋巴结转移，40%复发患者也有淋巴结转移，若患者无生育要求，应进行包括系统性淋巴结清扫在内的全面分期手术。Ⅱ期患者，20%~30%有淋巴结节转移，应行全面的分期手术，Ⅲ~Ⅳ期患者，若术后有直径＜1cm的残存病灶，则预后极差，应行比较彻底的肿瘤细胞歼灭术。

术后化疗：FIGO临床分期为Ⅰ~Ⅳ期患者均应进行术后辅助化疗。目前认为紫杉醇和铂类的联合化疗可很大程度提高EAOC的治疗效果，同时可提高患者的5年生存率。绝大多数患者对顺铂化疗呈耐药型，研究认为这与EAOC低的有丝分裂率、遗传学上稳定、无复杂核型及生长缓慢等有关。外国报道，顺铂治疗EAOC的有效率为11%~22%。其他化疗方案包括：盐酸依立替康和顺铂（CPTP），足叶乙苷联合铂类。研究认为，EAOC对化疗的反应性与一般乳头状浆液性卵巢癌并无差别，部分研究认为，EAOC更易对常用EP方案耐药。

目前，EAOC患者术后大多按照一般卵巢癌的化疗方案进行补充治疗。对于性腺外的EAM，尤其是直肠或是直肠阴道隔部位的肿瘤，术后进行盆腔放疗可能是更有效的治疗方案。

四、预后

EAOC一般发病较早，研究发现EAOC患者的发病年龄较非EAOC患者年轻5~10岁。EAOC一般是早期、低级别的病变。既往研究表明，Ⅰ期患者所占比例最高可达90%。许多学者报道，与一般卵巢癌相比，EAOC一般具有相对良好的预后，即相对较长的无病生存期和总生存期。

五、小结

EAOC同时具有EMs的特点以及子宫内膜的生理学特点，一旦发生子宫内膜异位症相关卵巢癌，则按照卵巢癌治疗过程，因此应认识到：EMs的长期管理是一个发展的过程，EMs有恶变的倾向。

随着对EAOC的重视，EAOC发生率逐渐提高。近年来，关于EAOC发病原因的基础研究有诸多突破，对EMs的治疗具有积极作用，并且是未来的研究方向。同时，在EMs的长期管理过程中，EAOC有明确的高危因素，在临床过程中要及时发现，减少恶变的发生。此外，对EMs要做到长期管理、终生管理，在管理过程中除减轻疼痛和不孕以外，要对恶变有更进一步的重视。

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