孕筹帷幄|山大二院产科系列大课堂

病例一

某女，36岁。因停经31+4周，阴道流水2小时，阵发性下腹痛1小时，于2022-02-12急诊入院。

• 病史

现病史：自然受孕，规律产检。诊断怀孕（孕1+月）调整为环孢素2粒qd口服。诉孕期因血红蛋白及血小板值降低多次于外院进行输血治疗。

既往史：患者贫血病史8年，曾行输血治疗，口服中药治疗。外院诊断“再障”1年，环孢素4粒qd口服。33岁结婚，G2P0A1L0，1年前因死胎引产1次。配偶体健。否认其它病史及家族遗传病史。

• 我院治疗经过

孕17周时查血常规：白细胞1.84×109/L，红细胞1.73×1012/L，血红蛋白62g/L，血小板17×109/L。来我院门诊就诊。

因病情复杂较重于孕17周门诊进行了MDT：

产科意见：孕妇现孕周较小，病情较重，继续妊娠有病情进一步加重，致母儿生命危险可能，建议尽早终止妊娠。

血液科：再障诊断尚不明确，建议进一步查骨髓穿刺、基因检测明确诊断后决定下一步治疗，如继续妊娠，环孢素需加量至4粒每日一次。建议孕期间断输注红细胞，争取Hb能维持在80g/L以上。血小板＜10×109/L或＞10×109/L但有活动性出血情况，建议联系血小板输注。

重症科：需进一步明确诊断。长期贫血，且合并妊娠，孕妇心肺负荷重，孕妇白细胞低，血小板少，贫血，继续妊娠有合并感染、出血、心肺功能受影响、胎死宫内可能，建议首先明确诊断，决定下一步诊疗方案。

因孕妇及家属强烈要求继续妊娠，于是MDT后住院检查及治疗以明确诊断。

• 入院后请血液内科会诊建议完善相关检查

骨髓细胞学+活检+铁染色+免疫分析、染色体及基因测序、外周血T-大颗粒淋巴细胞白血病免疫分型、风湿系列+抗磷脂综合征抗体、体液免疫五项，T/NK细胞亚群、CD55+CD59、Coombs+糖水+Hams试验。

血沉、血清铁+贫血标志物、尿Rous试验、腹部B超。

阳性结果:

网织红细胞(末梢血)(2021-11-03):高荧光强度网织红细胞比率9.20%↑，网织红细胞百分率2.3%↑，网织红细胞计数34.70×109/L。

贫血标志物(2021-11-03):促红细胞生成素:(EPO)>758.00mIU/ml↑，铁蛋白(Fer）1405.85ng/mL↑。

体液免疫五项(2021-11-04):★免疫球蛋白A0.66g/l↓，补体C40.493g/L↑，★免疫球蛋白G6.49g/l↓，余为阴性。

骨穿结果

骨髓：

1、增生明显活跃，G＝43%、E＝32.5%，G/E＝1.3：1。

2、粒系增生明显活跃，各期均见，原始细胞2%，早幼粒3%，各期中性粒细胞比值大致正常。部分中性粒细胞浆内颗粒较粗大。

3、红系增生明显活跃，早以下均见，比值大致正常。幼红细胞浆发育落后于核。

4、全片见巨核细胞15个，颗粒型12个，产板型3个，血小板少见。

5、查见组织细胞吞噬血细胞现象。血片：白细胞减低，比值形态大致正常，血小板少见。

• 意见

1、请除外MDS（骨髓异常增生综合征）；

2、查见组织细胞吞噬血细胞现象。

流式细胞免疫荧光分析：送检标本中未检测到明显的急性白血病和高危MDS相关免疫表型异常证据，有核红细胞相对比例增多。

联系血液科，根据检查结果排除再生障碍性贫血，MDS不除外，但应进一步检查明确。患者输血后自动出院。

• 外院随诊

2022年2月12日急诊入院时情况：一般情况可，贫血貌。胎心146次。

阴道检查：双足先露，S+1，阴道内可触及胎儿双足，宫颈开大3-4cm，胎膜已破。

辅助检查：

血常规（2022-02-10)：白细胞计数2.36↓×109/L,中性粒细胞计数0.96×109/L；红细胞计数2.07↓×1012/L,血红蛋白浓度69↓g/L;血小板计数3↓↓↓×109/L。

B超检查（2022-02-10本院）：单胎头位，双顶径7.7cm股骨5.8cm羊水深度7.3cm。

• 入院诊断

1、难免早产；

2、31+4周妊娠G2P0A1L0LSA；

3、骨髓增生异常综合征？

4、胎膜早破；

5、血小板减少；

6、重度贫血；

7、高龄初产；

8、球拍状胎盘？

• 诊疗经过及结局

于2022-02-12在全麻下行剖宫产术，术中切口轻微渗血，手术顺利，共失血400ml。

术中输血：红细胞4U，冷沉淀12U，血浆450ml，安返病房。新生儿评分10分/1-10分钟，转新生儿科。

术后4天请血液科会诊：复习患者病史及既往检查结果，考虑患者诊断为MDS-MLD；是轻型的。患者决定不再哺乳，治疗原发病。议复查肾功，如肌酐无继续增高情况，待刀口拆线后可予以环孢素100mgbid，达那唑0.2bid；服药1周后血液内科门诊复诊。术后8天拆线出院。产后长期随访。

病例二

某孕妇，29岁。40周妊娠，2022年3月14日入院。偶有宫缩。

• 既往史

足月顺产2胎，流产2次。自述前2胎时也有孕期血小板减少，不重。无出血史。

• 查体

宫高36cm，腹围103cm，胎位LOA，胎心146次/分钟。宫口未开。皮肤无血点。

血常规：HB:130g/L，PLT82×109/L。

• 入院诊断

1、妊娠期血小板减少；

2、40周妊娠G5P2A2L2LOA。

• 住院经过

3月18日经阴分娩，顺利。胎儿体重3350g。3月19日PLT143×109/L。血小板基本恢复正常，顺利出院。定期复查血常规。

指南回顾

• 妊娠合并血小板减少---ACOG指南2019

血小板减少症是指血小板计数低于150X109/L。孕晚期的发生率为7-12%。通常在孕妇常规产前筛查全血细胞计数时发现血小板减少。血小板减少症可由多种生理或病理情况引起。其中一些是妊娠所特有的，如妊娠期血小板减少症。血小板减少症的一些病因是对母儿健康可能存在的严重影响，应引起我们产科医生的密切关注。

本文对以下几方面相关产科管理进行了详细的阐述：对于诊断试验和侵入性干预，临床医生必须权衡母儿出血并发症的风险，医疗花费等。关于评估妊娠期血小板减少症的相关变化，和下次妊娠时胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的复发风险。提供关于手术局部麻醉中血小板计数的参考水平。

要点总结

• 一、血小板减少的表现和定义

1、血小板减少的临床表现

血小板减少症等血小板疾病与其他出血性疾病不同。最常见的临床表现是瘀斑、瘀血、鼻出血、牙龈出血和异常子宫出血。很少出现颅内出血等严重威胁生命的出血。

2、血小板减少症的定义

妊娠期血小板减少症，也称为“妊娠期偶发性血小板减少症”，是目前妊娠期间血小板减少最常见的原因。5-11%的孕妇存在此种情况。虽然其发病机制尚不明确，但妊娠期血小板减少可能是多种过程作用的结果，包括血液稀释和清除增加。

习惯上，妊娠期血小板减少症定义为血小板计数低于150X109/L。正常下限为101X109/L。

• 二、血小板减少症的鉴别诊断

血小板减少是由血小板破坏增加或血小板生成减少引起的。在妊娠期间，大多数病例是由于血小板破坏增加引起的，而血小板破坏可能是由于免疫破坏、异常血小板激活，大量出血或者异常血管暴露引起的血小板消耗。

妊娠时血小板生成减少并不常见，通常与骨髓疾病或营养不良有关。80%妊娠期血小板减少是妊娠期血小板减少症。主要介绍一下几种血小板减少的疾病特点。

（一）妊娠期血小板减少症的特点

1、可发生在妊娠的任何一点，但最常见的发生在妊娠中晚期，大多数病例的血小板计数高于75X109/L。有些病例的血小板计数低至43x109/L；

2、妊娠期血小板减少症妇女无症状，无出血史；

3、孕前无血小板减少史；

4、血小板计数通常在分娩后1-2个月内恢复正常。如本文列举的第二例病例。

一项小的前瞻性研究发现，妊娠期血小板减少症可能会在再次妊娠时复发。

最近研究发现，有妊娠期血小板减少史的妇女患妊娠期血小板减少的风险是没有妊娠期血小板减少症妇女的14.2倍。

5、妊娠期血小板减少症患者中胎儿或新生儿血小板减少症的发生率较低。

6、目前还没有特异性实验室检查可以确诊妊娠期血小板减少症，这是个排除性诊断。

（二）子痫前期

5-21%的孕妇血小板减少症是由妊娠期高血压疾病导致的。在妊娠期间新发高血压中，血小板计数小于100X109/L是子痫前期的血液学诊断标准。除非病人发展成DIC，否则临床出血并不常见。微血管性溶血性贫血和肝功能升高与先兆子痫孕妇的血小板减少有关。这些人被考虑为有溶血、肝酶升高和血小板减少的HELLP综合征。

子痫前期妇女血小板减少的原因尚不清楚。该疾病与血小板消耗情况和血小板激活有关。子痫前期妇女的血小板功能也可能受损，即使她们的血小板计数正常。值得注意的是，血小板计数减少可能在子痫前期其他临床表现出现前就已经发生了。因此，当发现血小板计数小于150X109/L时，有必要进行密切的临床观察。

（三）免疫相关性血小板减少症

1、妊娠期有免疫基础的血小板减少症大致可分为两大类：

1)胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症：对孕妇没有影响，但对新生儿血小板减少相关性颅内出血的影响比其他原发性母亲血小板减少情况的总和还要大。这种情况国内关注的比较少。

2)孕妇原发性免疫性血小板减少症(ITP)：是一种自身免疫性疾病。ITP可能会影响孕妇和胎儿，但通过适当的管理，母儿均可获得良好的预后。

2、母源免疫性血小板减少症ITP

免疫性血小板减少症的特点是复杂的免疫过程。其中受损的血小板产生和T细胞介导的免疫发挥作用。ITP没有特异的病理体征、症状和诊断试验，也是一个排除性诊断。在排除其他病因的血小板减少后，血小板减少(血小板计数低于100X109/L)可以诊断ITP。

分类：

原发性ITP：被定义为排除其他明显或潜在病因，一种获得性免疫介导的疾病。

继发性ITP：是指潜在的疾病或药物导致的所有免疫介导的血小板减少症。跟据持续时间，将免疫性血小板减少症为：新诊断血小板减少症持续性血小板减少症(3-12个月)慢性血小板减少症(12个月或以上)。

妊娠对ITP病程的影响（孕妇）:在2个对237例ITP孕妇的研究表面，6-91%的孕妇没有出血症状，在有出血症状的孕妇中，92%的孕妇是轻至中度出血(即皮肤或粘膜出血，或两者兼有)。从妊娠早期到分娩，有一半的孕妇的血小板计数减少30%，在分娩时血小板计数的中位数在85x109/L到110x109/L之间。患有严重ITP指血小板计数低于50x109/L。

妊娠的任何时候或在临产前需要治疗的血小板减少症时，产后出血的发生率为21%(1000毫升或以上)。

妊娠对ITP病程的影响（新生儿）:孕妇的IgG抗血小板抗体可以通过胎盘，使胎儿和新生儿发生血小板减少的风险。妊娠期ITP的回顾性病例研究表明，患ITP的妇女所生婴儿中，几乎有四分之一的婴儿血小板计数低于150x109/L。根据血小板计数、出血体征和症状，需要侵入性干预等因素，8%至15%的新生儿将接受血小板减少治疗。尽管此病发病率较高，但与ITP相关的血小板减少症导致的新生儿出血并发症是罕见的(低于1%)。ITP妇女所生新生儿的血小板计数通常在分娩后下降，最低点发生在出生后2周内。

3、胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症

是一种相当于新生儿溶血性(Rh)疾病的血小板减少症，它是母亲异源性免疫的血小板特异性抗原通过胎盘转运作用于胎儿血小板特异性抗体，产生血小板破坏。大型前瞻性研究报告称，这种疾病每1000-3000例活产中就有1例发生，而且可能严重，并可能危及生命。最严重的并发症是颅内出血，15%的血小板计数低于50x109/L的新生儿可发生此并发症。

4、如果排除药物和其他疾病，在妊娠早期和中期最有可能的诊断分别是ITP或妊娠期血小板减少症。妊娠期血小板减少症可能发生在妊娠早期，但它通常发生在妊娠后期。在妊娠晚期或产后，应考虑子痫前期、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性血小板减少性紫癜。尿毒症综合征，急性脂肪肝，或弥散性血管内凝血。

在无出血史、无症状的孕妇中，母亲血小板在100~149X109/L之间的下降通常是由于妊娠期血小板减少症所致。血小板低于100X109/L提示ITP。计数低于50X109/L几乎可以肯定是由于ITP造成的。

• 三、妊娠期血小板减少症的诊断及检查

通过详细的病史、家族史和体检来确定；血压、脾肿大；同时注意目前的药物使用情况；病毒血清学以及适当的辅助实验室检查。

妊娠期血小板减少症的辅助检查

1)全血细胞计数(CBC)和外周血涂片检查通常是评价妊娠期血小板减少的指标。

CBC有助于排除全血细胞减少症。评估外周血涂片有助于排除血小板聚集，这可能是导致假性血小板减少的原因之一。

2）骨髓活检：以区分血小板生成不足和血小板更新过快，在评估妊娠血小板减少症患者中较少应用。一般用于三系减少的诊断。像我列举的第一个病例就做了骨穿，明确了诊断。

3）血小板相关抗体和循环抗血小板抗体：尽管许多ITP患者的血小板相关抗体和循环抗血小板抗体水平升高，但这些检测方法不推荐用于母亲血小板减少症的常规评估。此外，妊娠期血小板减少症和ITP不能在抗血小板抗体检测的基础上加以鉴别。

• 四、妊娠期血小板减少性疾病的处理

1、妊娠期血小板减少症的适宜产科处理是什么？

妊娠期血小板减少症通常不会增加母亲出血并发症或胎儿血小板减少的风险。因此，在这种情况下并不需要如剖腹产之类的干预措施和胎儿血小板计数的测定。妊娠期血小板减少的妇女除了每次例行产前检查随访血小板计数外，通常不需要任何额外的检测或特殊护理。血小板计数应在1-3个月内重复检测。

2、有必要治疗与子痫前期相关的血小板减少症吗？

1)妊娠合并重度子痫前期或HELLP综合征的孕妇血小板减少症(血小板计数<100X109/L)的主要治疗方法是终止妊娠。子痫前期的根本病理生理改变只有在分娩后才能得到解决。因此，当重度子痫前期在妊娠340/7周或以后建议分娩。早产晚期使用皮质类固醇不应延误分娩。分娩方式应根据产科常规考虑因素来确定。

2）大出血在先兆子痫患者中并不常见。但少量出血，如手术部位渗出，在剖宫产中是常见的。对于血小板计数低于50x109/L或疑似弥散性血管内凝血的患者，有时需要进行血小板输注以改善止血效果。对于血小板减少伴活动性出血的患者，血小板输注是最好的选择。共识建议在手术前进行血小板输注，使产妇的血小板数增加到50x109/L以上。血小板计数通常在分娩后24-48小时内下降，随后迅速恢复。大多数患者在分娩后2-6天内血小板计数可达100x109/L。

3）虽然血小板减少是子痫前期或合并HELLP综合征的一个严重特征，但经皮质类固醇激素治疗后可能会有所改善。但这些治疗不改善孕产妇死亡率或发病率。

3、免疫性血小板减少症患者何时应接受药物治疗？

ITP妇女孕期药物治疗的目标是将血小板引起的局部麻醉和分娩的出血并发症风险降至最低。由于这些患者的血小板功能通常是正常的，因此没有必要将其计数维持在正常范围内。妊娠合并ITP的治疗建议主要基于临床经验和专家共识。当患者出现症状性出血、血小板计数降至30X109/L以下时，或将血小板计数增加到被认为对手术安全的水平时，应开始治疗。在分娩时，建议进行这些手术的最低血小板计数(硬膜外麻醉血小板不低于70x109/L，剖宫产不低于50x109/L)。

4、妊娠期免疫性血小板减少症的治疗方法是什么？

皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，或两者共同使用，是第一线治疗孕产妇ITP的药物方案。但专家意见建议将皮质类固醇作为最长21天疗程的标准初始治疗方法。应根据患者的具体情况调整治疗方法。

1）泼尼松的剂量为0.5-2mg/kg/每日,推荐作为成人ITP的初始治疗方案。在怀孕期间，普遍的建议是先在泼尼松低剂量(10-20毫克/天)的情况下服用，然后调整到使血小板数量适当增加的最低剂量。建议使用皮质类固醇至少21天，然后逐渐减少，直到达到维持防止大量出血的血小板数量所需的最低剂量。

2)静脉注射免疫球蛋白是治疗糖皮质激素不能耐受的免疫性血小板减少症的合适方法，可用于治疗糖皮质激素引起的明显不良反应或需要快速增加血小板水平。静脉注射免疫球蛋白最初应以1g/kg作为一次性剂量，如有必要可重复使用。1-3天内起效，峰值通常在2-7天内达到。缺点是静脉注射丙种球蛋白治疗费用昂贵。

3）脾切除术是对一线治疗失败的ITP患者的一种可选择治疗方案。通常在妊娠期间避免这一手术。最好是在妊娠中期。

4）血小板输注只应作为控制危及生命的出血或为病人进行紧急手术作准备的临时措施。

5）用于治疗ITP的其他治疗方法，如细胞毒性药物(环磷酰胺或长春新碱)、RhD免疫球蛋白或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或利妥昔单抗)在妊娠期间没有得到充分评估，可能有潜在的胎儿不良反应。

6）虽然抗纤溶药物(如氨甲环酸)已在病例报告中作为血小板减少症患者出血的辅助治疗，但其疗效尚待证实。

5、免疫性血小板减少症妇女应接受哪些额外的特殊处理？

诊断为ITP，应向有经验的医生进行咨询和持续的评估是适当的。专家建议对无症状妇女每三个月进行一次母亲血小板计数的连续评估，并且对血小板减少症孕妇进行更频繁的评估。

患有ITP的孕妇应避免使用非甾体抗炎药、水杨酸以及避免创伤。虽然可能会推荐口服抗血小板药物(如小剂量阿司匹林治疗以降低子痫前期的风险)，但目前尚无数据可用于已知血小板减少症妇女的指导。

6、ITP孕妇的胎儿或新生儿有无措施预防颅内出血？

虽然母体ITP患者中胎儿或新生儿颅内出血并不常见，但可以推断在ITP患者中增加孕妇血小板计数的治疗方法也能改善胎儿血小板计数。

药物治疗，如IVIG和皮质类固醇不能可靠地预防胎儿血小板减少或改善胎儿结局。对于ITP引起的母体血小板减少症的胎儿，剖宫产比阴道分娩更安全。应避免在分娩过程中增加对胎儿的出血风险，包括使用胎儿头皮电极或胎头负压吸引分娩。大多数新生儿出血发生在分娩后24-48小时，血小板计数最低。

鉴于新生儿严重出血的风险很低，妊娠合并ITP的分娩方式应仅根据产科因素来确定。

课堂小结

1、妊娠合并血小板减少性疾病在临床上比较常见，一般有以下原因：妊娠期血小板减少、子痫前期HELLP综合征、免疫相关性血小板减少症，但也有一些其他少见的病因。所以，在临床接诊妊娠合并血小板减少性疾患者，一定要重视病因，才能由此而制定相应的治疗方案。

2、对于比较严重的妊娠合并血小板减少性疾病的患者：一般建议终止妊娠。因为随着疾病进程的发展，容易对孕妇和胎儿造成生命威胁，但对个体病人需接合临床实际情况来制定具体的诊疗方案。

3、妊娠期血小板减少的孕期保健：以产科医生为主导，免疫科医生、血液科医生、ICU医生、肾内科医生等相互协助，多学科共同诊疗；输血科、检验科、病理科、新生儿科、麻醉等科室的保驾护航，孕产妇和胎儿才可能有良好的结局。

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