每周一课|山东大学第二医院妇科系列公开课

背景

2020年国际癌症协会统计全球宫颈癌发病和死亡病例中，宫颈癌的新发病例和死亡病例仍然占到女性癌症的第四位。据世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示，2020年中国女性癌症新发病例数前十的癌症类型中，宫颈癌的新发病例接近11万，死亡病例接近6万，占据了全球近1/5。

从2018年WHO总干事提出消除宫颈癌计划，到2020年WHO发布了《加速消除宫颈癌的全球战略》，标志着全球194个国家首次承诺消除一种癌症，我国也加入其中。为了实现本世纪消除宫颈癌的愿景，我们需要在2030年努力达到初期的控制目标：90%的女孩在15岁之前全程接种HPV疫苗；70%的女性在35-45岁接受过高质量的筛查；90%确诊宫颈疾病的女性接受规范的治疗。虽然目前我国不管从预防到筛查再到治疗，都跟全球发达国家有一定的差距，但有差距，更能激发我们的潜力和动力。

WHO推荐进行宫颈癌综合防控策略

一级预防：HPV疫苗接种及医生的宣教工作；

二级预防：三阶梯筛查和癌前病变的治疗；

三级预防：宫颈癌的治疗。

一、一级预防一、一级预防

1、宣教和HPV疫苗的临床应用

2021年推出的HPV疫苗临床应用中国专家共识，有非常详细的讲解，目前我国上市共有四种疫苗类型，除了最先在国内上市的3种进口疫苗：二价、四价和九价疫苗，2019年国产二价疫苗也获批上市，填补了我国国产HPV疫苗的空白。

在指南当中体现了HPV疫苗分层注射接种的原则，首先按照普通人群和特殊人群进行了四类推荐。

普通人群：优先推荐人群是9到26岁的女性，是获益最高的一类女性。27岁到45岁的女性属于推荐级别，这可能跟国际上的一些标准稍有差异，比如美国可能26岁以上的人群不再推荐补充接种。这与我国的HPV感染特点有关系，我国HPV感染表现为双峰现象，第一个感染高峰14岁-24岁的人群，第二个高峰在41岁-45岁的人群，所以临床推荐27岁到45岁的女性进行接种，还是有一定获益的。

特殊人群：如果感染HPV、细胞学有异常、已经患病、治疗后或治疗前的宫颈病变的人群是否需要去接种呢？指南当中都明确做出了规定。对于妊娠期的女性目前是不推荐的注射HPV疫苗的，对于哺乳期的女性，目前在临床工作中不做推荐建议，备孕女性也要暂缓接种HPV疫苗。

对于免疫力低下的女性，比如说HIV感染者目前是优先推荐接种HPV疫苗，自身免疫性的疾病如系统性红斑狼疮、桥本等，还有糖尿病等患者也推荐接种HPV疫苗。对于一些严重疾病的患者，身体状况已经无法接种疫苗，则需要根据原始疾病造成的身体状况来进一步决定是否接种疫苗。具体详见下表：

2、接种HPV疫苗关注的问题

（1）分层接种原则：HPV疫苗接种分为一般人群和特殊人群；分为四个等级:优先推荐、推荐、谨慎推荐和不推荐。

（2）接种HPV疫苗后，普通人群年龄≥25岁仍需进行有效筛查。

（3）妊娠期哺乳期不建议接种；但接种HPV疫苗后发现妊娠，无需终止妊娠，但需停止后续接种。

（4）接种疫苗前，无需进行HPV筛查。

（5）应当尽早接种，早接种早获益。26岁之前是疫苗接种的优先推荐人群，女性的获益程度会比年龄大的女性获益更高，产生的抗体的概率会更高，不需要盲目追求接种更多价别疫苗而错失了最佳接种年龄。

二、二级预防

宫颈病变三阶梯筛查

第一阶梯：HPV/TCT+HPV

第二阶梯：阴道镜检查

第三阶梯：组织病理学

1、宫颈癌筛查方法的进展

1941年巴氏涂片的产生，使宫颈癌的发病率降低了50%以上。1976年豪森教授发现高危HPV的持续感染是宫颈癌发病的主要病因，99.7%的宫颈癌的患者都能查到HPV，此后对细胞学进行了一些改进，出现液基细胞学和TBS描述系统。随着HPV发现，FDA陆续地批准了一些HPV筛查的方法，比如1999年的HC2-HPV，2009年CervistaHPV筛查；2014年美国FDA首次批准Cobas4800HPV用于初筛；2015年ASCCP过渡指南首次推荐HPV作为单独初筛路径；以及2018年BDOnclarityhrHPV初筛。到了2020年制定了2019年ASCCP指南，提出基于高危HPV筛查的初筛方法。需要注意的是这些这些HPV筛查方法当中有些只能用于联合筛查或者分流，两种可用于初筛或单独筛查。

2、初筛方式的选择应注意以下几点

（1）权衡敏感度和特异性：注意做到减少漏诊，以及减少不必要的阴道镜转诊。

（2）卫生经济学，经济适用型。

（3）人为因素少的筛查方式。

（4）标本易获得，创伤小：目前已经出现可以在家自行取样的方式。

（5）除了初筛的方式，需要考虑各种分流的手段，而能更好的检出患病者，减少阴道镜转诊。

3、宫颈癌筛查指南

2020年7月30日美国癌症协会(ACS)制定最新版宫颈癌筛查指南，针对宫颈癌筛查给出了如下建议：

我国在2017年推出的《子宫颈癌综合防控指南》中对宫颈癌的筛查做了如下规定：

4、阴道镜检查的中轴地位

(1)宫颈病变的阴道镜检查方式

三种试剂：(生理盐水，3-5%酷酸溶液和复方碘溶液)，两个试验(醋酸和碘试验)，将局部检查区域放大10-40倍进行观察。

观察内容:醋酸白上皮病变边界和表面轮廓、血管形态、碘染色情况来反映宫颈的病变程度。

观察范围:外阴、阴道、宫颈、肛周、肛门等整个下生殖道。

作用:风险评估工具，不但用于发现病变，用于指导活检、以及后续治疗和随访。

(2)阴道镜检查的指征和禁忌证

《2020年阴道镜检查中国专家共识》对阴道镜检查的指征和禁忌证有如下规定：

阴道镜检查主要指征：

异常或不确定的宫颈癌筛查结果。

可能提示宫颈癌的症状或体征，包括盆腔检查时发现任何可疑的宫颈异常，异常生殖道出血，或原因不明的宫颈阴道分泌物。

下生殖道的癌前病变治疗后的随访。

阴道镜检查禁忌证：

《2020年阴道镜检查中国专家共识》对阴道镜检查的指征和禁忌证有如下规定：

阴道镜检查主要指征：

异常或不确定的宫颈癌筛查结果。

可能提示宫颈癌的症状或体征，包括盆腔检查时发现任何可疑的宫颈异常，异常生殖道出血，或原因不明的宫颈阴道分泌物。

下生殖道的癌前病变治疗后的随访。

阴道镜检查禁忌证：

阴道镜检查无绝对禁忌证。患有急性生殖道感染时应在纠正炎症后再行检查，以避免炎症夸大检查征象。可在月经周期的任何时间进行阴道镜检查，但无特殊情况不建议在月经期进行。

2019年ASCCP基于风险的管理指南对转诊阴道镜进行了相应的建议，转诊阴道镜根据即时CINⅢ风险来确定；随访间隔看5年CINⅢ风险，主要的目的是对于低风险人群建立随诊制度，而对于高风险人群转诊阴道镜。

(4)阴道镜诊断宫颈病变案例

阴道镜医生的基本重要技能:识别转化区

新生鳞柱交界:柱状上皮与化生的鳞状上皮的交界处。

原始鳞柱交界:没有一个明确的界限，通常以最外的腺体囊肿或腺体开口为界。转化区:新生与原始之间的区域。有4个特点:腺体，腺体囊肿，血管，化生上皮。

鳞柱交界的位置：女性一生中，鳞柱交界的位置不是固定不变的，甚至在同一女性不同月经周期内有所不同，受到雌激素的影响。

转化区类型：国际宫颈病理和阴道镜联盟(IFCPC2011)将转化区类别分为1型转化区、2型转化区、3型转化区。美国阴道镜和子宫须病理学会(ASCCP，2017)推荐使用完全可见/不完全可见描述宫颈和TZ。

阴道镜高级别病变异常图像

醋酸白上皮(厚，内边界，边界锐利)；点状血管(粗点状)；镶嵌(粗镶嵌，不规则镶嵌)；异型血管；腺体白环。

宫颈高级病变镜下表现

案例1：高级别病变中的点状及异型血管

32岁的女性，细胞学ASC-US，HPV16阳性，在进行醋酸实验后可以看到多象限厚的醋白上皮，放大后可见点状血管、异型血管，患者活检后病理结果显示为CINⅢ。

（案例细节详见授课视频）

案例2：HSIL中镶嵌

阴道镜下镶嵌的表现类似“乌龟壳”，如果“壳”变得非常规则且间隔细叫做细镶嵌，这是一个低级别病变的表现。案例2的患者可见“壳”之间血管内的白上皮呈现不规则，且间距比较宽，属于粗镶嵌，这是高级别病变的表现。该患者我们取得活检中其中8点被诊断为鳞状细胞癌。

（案例细节详见授课视频）

案例3：宫颈管内病灶

临床上在进行阴道镜检查时需要仔细和认真。案例3患者24岁，TCT为HSIL，通过Cobas4800分型检查发现HPV16为阳性，转诊阴道镜。

患者2型转化区，醋酸检查未发现典型的醋酸白上皮，但根据细胞学检查结果提示有高级别情况，通过尖嘴钳等辅助工具，发现宫颈管有局灶厚白上皮且边界清晰。取活检后病理诊断CINⅡ-CINⅢ。

（案例细节详见授课视频）

案例4：宫颈浸润癌

患者可见内边界的白上皮，将前唇病灶放大可见转化区靠外的部分白上皮较薄，近宫颈外口鳞柱交界处见较厚的边界锐利白上皮，可以看到异型血管及点状血管，这个一定是高级别病变。患者更重的病变是在宫颈后唇的位置，可见增生突起，血运也非常丰富及杂乱。初步诊断为可疑浸润癌，组织病理的结果显示是CINⅢ显著累及腺体的病变，锥切后确诊为浸润癌。所以临床医生在诊治过程中需要仔细寻找有病灶的地方。

（案例细节详见授课视频）

案例5：原位腺癌

案例5为宫颈原位腺癌图像，腺癌在临床中发生率比较小，但因为比较隐匿会造成诊断困难。有时病灶会隐匿在宫颈管内呈跳跃性发展，所以腺癌的诊断需要不断地积累经验，临床医生应注意既要观察转化区内有异常图像的变化，还要观察转化区外异常的图像。

从此案例的图像上能够看到柱状上皮内的白上皮，放大后能看到此白上皮的边界非常清晰且比较厚重，宫颈碘实验呈芥末黄，取活检后考虑原位腺癌。

（案例细节详见授课视频）

5、组织病理学检查

(1)活检方式：

宫颈活检、ECC及宫颈锥切术的选择。

(2)取几个点?如何取？

推荐阴道镜对下可疑病变部位行定点活检，且建议多点活检（2-3个点为宜）；对于阴道镜下未发现异常的女性，尤其是对细胞学高风险的患者可行随机活检+-ECC。

(3)ECC及诊断性锥切如何选择?

锥切不能替代ECC:1、ECC取样本的深度会比较深一些；2、目前有患者无法接受用锥切的方式来诊断疾病，为了避免疾病漏诊。3.对于3型转化期尤其是绝经后的女性在锥切后做ECC以评估宫颈管内更深的病变。

我们来说一下2019ASCCP指南对病理的特殊标注

下生殖道肛门-生殖器鳞状上皮病变二级分类法：低级别上皮内病变、高级别上皮内病变。

HSIL在病理报告中建议特别标注:HSIL/CINⅡ，HSIL/CINⅢ。

CINⅡ在宫颈病变中特殊性，也是我们能够实施众多治疗方式可能性的阶段。

三、宫颈高级别病变的治疗

宫颈高级别病变的治疗：强调规范化、个体化，分层治疗原则，以期达到精准治疗的目的。

1、分层治疗依据

（1）组织病理结果：对于CINⅢ的患者建议进行切除治疗，对于CINⅡ患者可以采取保守治疗；

（2）根据转化区类型，病变部位与范围来决定是否能进行保守治疗，病灶是否暴露，后续是否能够采取严格随诊；

（3）年龄和生育要求：很多妇科疾病都和年龄及生育有关，保存生育力是永恒不变的话题；

（4）既往有无高危的宫颈筛查结果；

（5）既往治疗措施；

（6）医疗资源、技术水平、医师经验；

（7）随访条件，如果患者不能按时做随访，就不能考虑做保守治疗；

（8）特殊人群，如妊娠期女性只要不是浸润癌，一般建议完成生育，之后再做规范的筛查评估后制定治疗方案。

2、组织病理学确诊的HSIL的管理原则（2017年CSCCP专家共识）

目前我们对于病理分层CIN2的处理与被认为是直接癌前病变的CINⅢ不同，CINⅡ具有明显的回归率。2019年ASCCP指南中提到：对1973年至2016年的研究进行了系统回顾和Mata分析，结果表明，在CINⅡ管理保守的情况下，50%的人回归，32%的人维持，18%的人进展到CINⅢ。30岁以下的女性转归率可局达60%。

四、随访：闭环管理的重要阶段

随访在下生殖道疾病管理中尤其重要。在随访过程中，主要目的是发现下生殖道的高级别病变，特别是CINⅢ的病变，从而阻断浸润癌的发生和患者得到尽早规范治疗，提高患者预后。随诊中可以查漏补缺，避免高级别病变的漏诊。对于持续HPV未转阴者，应警惕阴道和外阴的病变。

高级别病变患者，要根据风险分层制定合理的短期和长期随诊期限。(比如锥切术后切缘为阴性的患者，术后半年可以进行HPV+细胞学的双筛，如果结果正常之后每年随访1次，如果连续3年为阴性，可改为3年随访一次，至少随访25年或到65岁)。

因宫颈疾病的观察周期长，期间又有众多的干扰因素，需要建议长期的随诊管理方案，闭环式，不断裂，不丢失，让患者由被动便主动。随访的过程中作为医生我们也是学习和反思的过程，我们通过观察，获得疾病的发生发展规律，不断总结修正诊疗方案，做到精准治疗的目的。

小结

WHO的消除宫颈癌战略:90-70-90计划。我们有差距，但不是高不可及。三级预防措施:疫苗--筛查--治疗+随访，形成闭环管理。

分层:组织病理分层，年龄分层，生育要求分层等，根据2019年ASCCP指南进行风险管理;只有做到分层管理，才能达到个体化精准治疗的目标。

筛查随诊的主要目的:检出高级别病变，尤其是CINⅢ的患者，阻止浸润癌的发生，以期实现消除宫颈癌的愿景。

个体化诊疗方案：在疾病诊疗过程中，合理运用指南，不能生搬硬套。在诊疗过程中，我们不能仅看到疾病本身，还要看到病人，要考虑到患者所处的生活环境，心理状态，经济状况等因素，治疗是多样的，需要我们用心选择。

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